活组织可自发折叠成3D结构，科学家有望解密自然发育过程

人类从一颗受精卵到胚胎再到有机体，组织在发育中经历了伸展、皱缩、折叠等一系列复杂而又精密的过程，才最终成为具有完整功能的成熟器官。这形成褶皱、折叠等独特3D结构的神秘旅程，正是无数生物工程师们渴望模拟重现的关键。

图丨自发折叠成3D形状的活组织

而今，来自加州大学旧金山分校（UCSF）的研究者们通过简单的操作，在体外重现了哺乳动物发育中复杂结构的形成过程，这个突破无论是对于基础科学研究、药物测试，还是再生医学应用方面都将具有非凡的意义，文章于 12月28日发表在 Cell 子刊 Developmental Cell 上。

组织间不起眼的一个褶皱可能正是器官行使完整功能的关键，比如大脑或是小肠，自然发育过程中的每个折叠和弯曲看起来都是那么水到渠成，稳定且高度可重复，可想要体外重建和控制却是十分困难。

以目前热门的类器官模型来说，多个相同类型类器官可以很容易的保证上皮结构或是成分，但在空间形态上就可谓是“姿态万千”、“各不相同”了，体外的折叠很大程度依赖于边界条件，往往需要多个组织层之间的相互作用。

为了寻求研究思路，研究人员对自然发育过程进行观察研究，他们发现一种叫做间充质细胞（mesenchymal cells）的分化细胞在某些组织的折叠中发挥重要作用。

图丨 随着时间推移，充间质细胞周围的蛋白纤维被拉伸靠近，形成凹面

这些间充质细胞像是蜘蛛一样，盘踞在由细胞外基质纤维（用于支撑细胞结构）织就的蛛网中，随时拉动蛛丝（基质纤维），而似乎正是由此产生的牵引力使组织弯曲折叠形成不同形状。

“我们意识到将自然发育过程分解成为设计规则是可能的，”文章的第一作者 Alex Hughes说到，“我们可以用这些规则重建、理解组织，这将是组织工程学中一个全新的视角”。

为了验证间充质细胞是模拟自然界组织折叠的关键，Zev J. Gartner 和他的团队使用了一种叫做 DNA 编辑细胞组装法（DNA-programmed assembly of cells，DPAC）的技术，将小鼠或人类的间充质细胞嵌入基质中。由此获得的组织模板随着时间的推移可以自发的折叠成如碗、线圈或波浪状，甚至是自然界中罕见的立方体结构。

图丨Zev Gartner

“发育学知识目前正在成为协助描绘工程学的画布，将复杂的发育过程拆解成简单的设计规则，可以帮助研究人员更好的从生物学层面上理解、操控工程设计，”本文的通讯作者，来自加州大学旧金山分校细胞构造中心的 Zev Gartner 介绍到，“在这种研究背景下，能够掌握活细胞组织的形变对于未来构建合成复杂的功能结构，可以说是一个绝佳的基础。”

Gartner的研究同时为其他再生医学的研究这提供了思路，目前人工器官思路主要集中于类器官培养与生物材料3D打印上。类器官是一种3D细胞培养系统，通过实验室中对供体干细胞的长时间培养形成器官类似物。由于与供体的高度相似性，目前类器官培养技术正在成为药物筛选等精准医疗的热门工具，同样热门的还有3D打印技术，但大多数却因错失某些细小的结构特点而不具有生物学功能。

“我们的思路是，不直接打印出最终的生物结构，” Gartner说到，“只是打印出一个模板，让它再随着时间模拟‘发育’，像4D打印一样”。

未来，该研究团队希望将这种发育中的折叠规律与其他方法相结合，进一步控制组织的折叠和发育，同时，他们也将致力于组织折叠中细胞分化应答机制的研究。

文章来源：Deeptech