诺奖加持的生物钟这次牛大了！调节生物钟蛋白，可以将癌细胞活活饿死

前两天有个新研究，说值夜班的女性易得乳腺癌，让我们就想到了2017年诺贝尔生理医学奖生物钟。生物钟可老重要了，人体宏观上的生物钟管着我们啥时候睡觉啥时候起床，细胞自己也有个小生物钟，管它啥时候吃饭啥时候消化呢！ 

当然了，吃饭消化只是我们的一个比喻，实际上，生物钟参与的是细胞的增殖、代谢、对炎症和DNA损伤的反应[1]。有好多研究都证实，这些过程的紊乱与癌症的发生有关[2]。那么反过来想，调节生物钟，是不是可以作为抗癌的一种手段呢？ 

本周《自然》杂志刊登了SALK研究所Satchidananda Panda团队的一项最新成果，使用药物激活关键的生物钟蛋白，能够“封杀”多种癌细胞的能量获取途径，让它自己“饿死”[3]。这种抗癌效果对恶性肿瘤和癌前细胞都有，并且不影响正常细胞。在小鼠体内，这种方法对恶性胶质瘤的治疗效果与现行的金标准替莫唑胺一致，更厉害的是没有毒性！

Satchidananda Panda教授

实验中涉及到的两个生物钟蛋白是核激素受体REV-ERBα和REV-ERBβ。这两种蛋白是掌管细胞能量来源的蛋白，负责脂质的合成和自噬[4]。在一天的24个小时里，有一半的时间REV-ERBs保持着低水平，这时细胞能够获取营养物质；在剩下的时间里呢，REV-ERBs水平升高，对这两个通路进行了阻止，使得细胞不会营养过剩。

但是健康的细胞该吃吃，该休息休息，癌细胞可不一样。为了快速增殖扩大领地，癌细胞无时无刻不在疯狂“进食”，特别依赖脂肪合成和自噬来生长。与此相对的，癌细胞中也有REV-ERBs，但是它们特别低调，根本无心工作。

那么激活REV-ERBs是不是能够减缓癌细胞的生长呢？

Panda教授团队借用了两种已经开发出来的REV-ERBs激活剂，SR9009和SR9011。在培养皿里，他们尝试了一系列癌细胞。比如说T细胞白血病、乳腺癌、结直肠癌、黑色素瘤和恶性胶质瘤。在每个细胞系里，REV-ERBs激活剂都成功杀死了大部分癌细胞，而且正常细胞完全不受影响。

这些癌细胞涵盖了HRAS、KRAS、BRAF、PTEN缺失、β-catenin等常见的致癌突变，说明这种治疗方法的抗癌效果是广谱的。这也挺有道理的，毕竟不管是什么癌，都需要大量摄取能量。

左：未经处理的癌细胞，右：REV-ERBs激活剂处理后癌细胞显著减少，绿色荧光显示细胞正在凋亡

从致癌突变到真的癌变是一个渐进的过程，那些已经突变了、但是并没有疯狂增殖的细胞我们就叫它癌前细胞。这种细胞也是依赖自噬获取能源的。研究者发现，REV-ERBs激活剂对癌前细胞依旧有效。这意味着REV-ERBs激动剂不光能干掉在发展的癌细胞，还能够抑制癌细胞的“萌芽”，把它们扼杀在摇篮里。

这种贼拉令我们激动的效果，居然真的是靠“饿”癌细胞实现的！

癌细胞的生长高度依赖脂肪的合成，这个过程中有两个十分关键的酶，脂肪酸合成酶（FAS）和硬脂酰CoA去饱和酶1（SCD1）。现在有一些治疗癌症的药物就是通过抑制FAS和SCD1实现的[5]。而REV-ERBs激活剂的使用恰恰减少了这两种酶的表达。

癌细胞着急发展，需要的能量太多了，光靠合成脂肪还不够，癌细胞要依靠自噬来“回收”一些营养物质才能度日，正常细胞不饿到弹尽粮绝是不会这么干的[6]。所以也有一种思路是通过抑制自噬来治疗癌症。但是现在普遍使用的自噬抑制剂氯喹，这个副作用实在是太大啦，临床上根本没法用[7]。

不过自噬呢，恰恰好也受生物钟控制，管理它的就是REV-ERBα[8]。研究者检测了使用REV-ERBs激活剂时的自噬水平，发现标志物LC3B有所降低，自噬小体也减少了，一系列与自噬相关的基因都下调了，可见自噬过程确实被抑制了。

进一步研究发现，能量不足启动了癌细胞的凋亡程序，确确实实地让它自己饿死了。

哎，一说凋亡，关键的凋亡蛋白p53，在近半癌症中都是缺失的，这会不会对REV-ERBs激活剂的治疗效果有影响呢？

结果令人兴奋，REV-ERBs激活剂诱导的凋亡与p53诱导的凋亡是两套独立的程序，也就是说REV-ERBs激活剂作用不受p53影响。

这么看来，REV-ERBs激活剂真是一种很厉害的抗癌药物啊！赶紧请小鼠来试一试！

在癌种上，研究者选择了恶性胶质瘤（是的，REV-ERBs激活剂还能穿过血脑屏障，令人感动到流泪）。稳妥起见，研究者做了两组实验，分别给小鼠注射了鼠源的癌细胞和人源的癌细胞。

令人大喜过望的是，两组小鼠都效果良好，恶性胶质瘤的发展被明显抑制，生存期延长，治疗效果甚至能与目前的金标准替莫唑胺持平！而且替莫唑胺还有副作用呢~

小鼠脑部肿瘤（下）显著缩小

小鼠生存期（绿）显著延长

啊~越来越觉得厉害了~高选择性、低毒性、还广谱抗癌！硬要给REV-ERBs激活剂挑一个副作用。 

REV-ERBs激活剂专利持有者在2012年发了一篇《nature》，主要是阐释了REV-ERBs激活剂在能量代谢方面的影响[9]。嗯，吃胖的小鼠用了REV-ERBs激活剂都瘦了……

正如参与了本实验的Inder Verma教授所说能量代谢是“活细胞所需要的基本要素”，“通过影响REV-ERBs，我们接触到了细胞生长与增殖的核心，而且还有很多类似的方法来达到同样的效果。”[10]

Verma教授准备继续研究REV-ERBs激活剂对新陈代谢的影响，看看它是否会影响肠道菌群的代谢。Panda教授则要去寻找更多的生物钟蛋白来治疗癌症。

真期待！

文章来源：奇点网