Nat Med：揭示为何锻炼对心脏有益而高血压对心脏有害

当在锻炼期间心脏遭受应激时，它被认为是健康的。但是，由高血压引起的应激对心脏是不利的。为什么？情况总是如此吗？在一项新的研究中，来自德国心血管研究中心（DZHK）和海德堡大学医院的研究人员获得了新的发现，这些发现表明依赖于应激的类型，一种之前未被检测到的信号通路导致或阻止心力衰竭。相关研究结果发表在2018年1月的Nature Medicine期刊上，论文标题为“A proteolytic fragment of histone deacetylase 4 protects the heart from failure by regulating the hexosamine biosynthetic pathway”。

这些研究人员首先研究了具有一种被称作组蛋白去乙酰化酶4（HDAC4）的表观遗传开关的心脏中的一系列代谢过程。表观遗传学探究环境影响如何调控基因。这种新发现的信号传导通路依赖于应激的类型在小鼠心脏中上调或下调。他们鉴定出这一点，这是因为在这种信号通路的末端，HDAC4的一个片段在遭受生理应激（physiological stress）之后（即在锻炼后）的健康小鼠心脏中更普遍。然而，遭受病理应激（例如由于血压升高引起的永久性应激）之后的小鼠心脏没有产生这个片段。

暂时性心力衰竭

这些研究人员旨在更加密切地研究这种现象，为此培育出不能产生这个HDAC4片段的转基因小鼠。令人惊讶的是，当这些小鼠遭受生理应激时，锻炼不再对它们产生健康的影响。相反，它们在接受强化锻炼之后，患上短暂的心力衰竭，因此这种强化锻炼导致它们的表现明显下降。然而，这种心力衰竭在一段较短的时间之后就会消失。

德国心血管研究中心教授、海德堡大学分子心脏病学与表观遗传学系主任Johannes Backs博士说，“我们发现了暂时的心脏疲劳。”但是根据海德堡大学心脏病学系的Lorenz Lehmann博士的说法，这种综合征也在患者身上发现到。Lehmann声称，这是因为这种情形仅在锻炼期间或者在锻炼后的几分钟内研究心脏功能时才能够被检测到。

这一切都取决于休息

因此，这个HDAC4片段保护心脏免受暂时性生理应激导致的损害。然而，为什么不能免受由高血压导致的应激或其他类型的病态应激导致的损害呢？Backs说，“休息让一切变得不同。”在锻炼期间，心脏经常有休息时间。一种被称作蛋白激酶A的酶在这些休息期间恢复，随后确保这个激活HDAC4片段的健康通路在这一系列代谢过程的紧要关头出现。

另一方面，在由严重高血压导致的永久性应激期间，心肌细胞中的这些信号沿着这个新发现的病态通路进行传导：蛋白激酶A的活性在永久性应激下最终明显地减弱，而且这个HDAC4片段消失。随后，这些心肌细胞的代谢更多地使用糖分子而不是脂肪来产生能量。然而，并不是能量产生的变化让心脏患病。相反，这是因为残留的糖也附着到蛋白上。一些被糖改变的蛋白最终会抑制钙代谢，从而抑制心肌的收缩功能，这导致心脏的泵血功能不足。

Backs说，“这些发现是新颖的，改变了我们思考心肌细胞如何存在功能障碍。我们能够证实表观遗传学与心脏收缩性存在着代谢上的关联性。”这些研究人员还证实，利用这个HDAC4片段进行基因治疗能够保护小鼠免受这种泵血功能不足的影响。如今，这个全新的治疗原则正在深入地接受研究。

极端耐力运动能够导致心脏损伤

即便从进化的角度来看，这个机制对这些研究人员来说似乎是合理的。作为我们的祖先的采集者和猎人经常要运动好几个小时才能找到食物并把它带回家。在这种情况下，这种新发现的信号通路可能保护了心脏。这些结果也解释了为什么没有休息时间的极限耐力运动能够导致心脏损伤。Backs声称，“我们都直觉地知道休息是比较重要的。如今，我们可能已发现了这一点的分子原因。”

心脏遭受的长期应激导致这种信号通路发生改变，这也可能是导致心碎综合征（Takotsubo心肌病）的原因，特别地，在Takotsubo心肌病中，暂时性心力衰竭是由情绪应激引起。如今，这些研究人员正在详细地对此开展研究。

原始出处：Lorenz H Lehmann, Zegeye H Jebessa, Michael M Kreusser et al. A proteolytic fragment of histone deacetylase 4 protects the heart from failure by regulating the hexosamine biosynthetic pathway. Nature Medicine, January 2018, 24:62–72, doi:10.1038/nm.4452

来源：生物谷