​为了转移，癌细胞竟然会伪装成免疫细胞

昨天，来自康奈尔医学中心的Lewis C. Cantley博士与纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究人员合作在《自然》杂志上发表了一篇超级重磅的研究。他们找到了癌细胞转移的遗传学机制。

他们发现，癌细胞的转移是由染色体不稳定性驱动。高度不稳定的染色体可以主动激活癌细胞基因组中的炎症相关通路，使其表现出免疫细胞的特点并获得转移能力。这不仅使癌细胞成功逃避了T细胞的追杀，Cantley博士怀疑，当机体出现感染或病原微生物入侵时，这些癌细胞还很有可能还会像免疫细胞一样迁移到感染部位形成转移灶（1）。

Cantley博士

说到这一研究，就不得不提一下染色体不稳定性了。

所谓染色体不稳定性，就是指癌细胞相比于正常细胞，其细胞在进行分裂时很容易丢失或者得到一整条染色体或者染色体片段，这是人类恶性肿瘤的普遍特征之一。此前的研究表明，染色体不稳定性，引起的染色体数目不平衡是导致抑癌基因失活的重要机制。因此，有学者认为，染色体不稳定性可能是早期肿瘤形成的重要机制。（2）

 而近年来，大量的研究表明，染色体不稳定性不仅与早期肿瘤的形成密切相关，在癌细胞的转移中，它也插上了一脚。具体来说，人们发现，那些容易发生远端转移的恶性肿瘤细胞，都表现出高度的染色体不稳定性（3）。不过此前人们并不清楚染色体不稳定到底是癌细胞转移的原因还是结果。

因此为了探究染色体不稳定性与癌细胞转移之间的关系， Cantley博士开始了本次实验。

首先，通过对72对原发性肿瘤以及转移灶癌细胞的基因数据进行基因完整性分析（wGGI），对乳腺癌的原发灶和转移灶进行染色体组型分析，以及对局部晚期头颈部鳞状细胞癌患者的原发灶和转移灶进行病理分析。Cantley博士发现，的确，相比于原发性肿瘤，转移灶癌细胞的染色体不稳定性显著提高。

随后，Cantley博士便开始深入研究染色体不稳定性在癌细胞转移过程中的作用。此前的研究表明，微管解聚酶驱动蛋白KIF2B可以维持细胞染色体稳定（4）。因此，Cantley博士首先建立了三种癌细胞模型，一种是正常的高转移性癌细胞，一种是染色体不稳定性稍微被抑制高转移性癌细胞，最后一种是染色体不稳定性显著被抑制的高转移性癌细胞（KIF2B高表达）。

 随后，通过将这些癌细胞注射到裸鼠乳房中，Cantley博士发现，正常的高转移性癌细胞很快就在裸鼠的肺部，骨头，大脑中形成了转移灶，一般70天左右，小鼠就因癌细胞转移而死。

 然而，让Cantley博士感到不可思议的是，那些染色体稳定的高转移性癌细胞注射进入裸鼠乳房后，虽然癌细胞的增殖速度并没有受到影响，但是其转移能力却被显著抑制，很少形成转移灶，并且这些裸鼠一直活到了210天左右，是对照组的近三倍。这也意味着，癌细胞的转移就是由染色体不稳定驱动的。

注入染色体稳定癌细胞的小鼠生存时间显著延长（蓝色）

但是染色体不稳定性是如何驱动癌细胞转移的呢？

通过对染色体稳定的以及染色体不稳定的三阴性乳腺癌细胞细胞进行全转录组测序分析，Cantley博士发现，相比于低转移性染色体稳定的癌细胞，高转移性染色体不稳定的癌细胞内有1584个基因的表达显著上调。

通过整合单细胞RNA测序的结果，Cantley博士发现，这些基因主要涉及两个重要的通路，一个是降低癌细胞黏附性的上皮间质转化通路，而另一个就是炎症反应通路。

随后进一步的研究发现，这些染色体不稳定的癌细胞，会产生大量的DNA碎片通过微核分泌到细胞质中。我们都知道，正常情况下，细胞质中是不会出现DNA的；一旦细胞质内出现了DNA碎片，就会马上激活cGAS-sting通路，诱发炎症反应召集T细胞来消灭这些细胞，这也是放疗发挥作用的重要机制（5）。

显然，癌细胞并不属于正常情况。Cantley博士发现，这些染色体高度不稳定癌细胞细胞质中的DNA碎片，虽然会激活cGAS-sting通路，但是随后不会激活经典的核因子κB通路。

相反，Cantley博士发现，cGAS-sting通路会激活非经典的核因子κB通路，促使p52基因的表达，使癌细胞的基因表达特征与骨髓先天性免疫细胞具有某些相似性，并且可以逃避T细胞的追杀。同时，Cantley博士还发现，抑制cGAS-sting通路可以显著抑制癌细胞转移。

渗入细胞质中的DNA碎片（绿色）

因此，Cantley博士怀疑，染色体高度不稳定的癌细胞通过主动激活cGAS-sting通路，诱导大量的骨髓先天性免疫细胞聚集。这样以来，癌细胞不仅可以通过模仿骨髓先天性免疫细胞来逃脱T细胞的追杀，同时还能能够像骨髓先天性免疫细胞一样，迁移到其他感染部位形成转移灶。

正如本文的一作，Samuel F. Bakhoum博士所说，“癌细胞可以模仿免疫细胞。这使它们避免了随后炎症反应带来的致命后果。这就像罪犯进入警车离开到处都是警察的犯罪现场，避免被捕一样（6）。”

总而言之，Cantley博士的研究阐明了染色体不稳定性驱动癌细胞转移的具体机制。这也为未来癌症的治疗开辟了全新的靶点，毕竟大家也知道90%癌症的死亡都是转移导致的。

参考资料：

1.https://www.nature.com/articles/nature25432

2.Sheltzer J M, Ko J H, Replogle J M, et al. Single-chromosome gains commonly function as tumor suppressors[J]. Cancer cell, 2017, 31(2): 240-255.

3.Turajlic S, Swanton C. Metastasis as an evolutionary process[J]. Science, 2016, 352(6282): 169-175.

4.Bakhoum S F, Thompson S L, Manning A L, et al. Genome stability is ensured by temporal control of kinetochore–microtubule dynamics[J]. Nature cell biology, 2009, 11(1): 27-35.

5.Deng L, Liang H, Xu M, et al. STING-dependent cytosolic DNA sensing promotes radiation-induced type I interferon-dependent antitumor immunity in immunogenic tumors[J]. Immunity, 2014, 41(5): 843-852.

6.https://www.mskcc.org/blog/escape-artists-cancer-cells-mimic-immune-cell-activity-spread

文章来源：奇点网