抗病毒免疫疗法即将到来

免疫疗法涉及对免疫细胞进行改造来破坏特定的细胞靶标，因可用于治疗癌症而闻名于世。但在过去的几年里，少数研究团队已在开发用于治疗病毒感染的T细胞疗法，并且如今正处于商业化的最前沿。位于美国华盛顿特区的儿童国家医院（Children’s National Hospital）免疫学家Michael Keller说，“利用T细胞靶向治疗传染性疾病并不是一个新的领域，但是它的应用正在不断扩大。”

将美国的一些人群捐赠的T细胞在实验室中进行改造可用作针对骨髓移植患者的抗病毒疗法，这是因为这些患者容易遭受常见病毒的感染。这种治疗仍然是实验性的，迄今为止仅在少数患者中开展过。但是，每年有将近5万人接受造血干细胞移植，他们可能潜在地受益于这种介入性治疗。Keller属于正在尝试着推进抗病毒免疫疗法的科学家之一。比如，在美国儿童国家医院，他和同事们开展了几项正在进行的1期和2期临床试验，从而可能有助于制定骨髓移植治疗的标准。

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就目前而言，这种疗法受到骨髓供者的数量、他们的血型多样性和病毒接触史的限制。不过，当采用这种疗法时，70％～90％的骨髓受者能够抵抗感染，这取决于与骨髓供者的匹配情况。因此，研究人员正在寻求一种组合策略，旨在将来自已经历病毒感染的骨髓供者的T细胞储存入库，或者让从未接触过病毒的组织（如脐带血）提取出的初始T细胞（naive T cell）接受训练，以便使得抗病毒免疫疗法更加强大和更加广泛地应用。

早期的抗病毒免疫疗法

在过去的几十年里，大多数关于抗病毒T细胞的研究都集中在因血癌（如白血病）而接受骨髓移植的患者身上。这种移植会重置骨髓受者的免疫系统，从而让他们容易感染上巨细胞病毒（CMV）、腺病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）、BK病毒和疱疹病毒等常见病毒。鉴于大多数人对这些病原体具有天然的免疫防御能力和药物供不应求，免疫受到抑制的移植患者容易遭受致命性的病毒感染。

在二十世纪九十年代，免疫学家开始探究抵抗肿瘤的相同手段是否也可能有助于抵抗移植受者遭受的病毒感染。1995年，美国华盛顿大学和弗雷德-哈金森癌症研究中心的免疫学家Stan Riddell证实了将来自已接触过CMV的骨髓供者的T细胞转移到骨髓移植患者中能够战胜这种病毒感染。

然而，骨髓移植患者的免疫系统往往与骨髓供者血液中的其他因子作斗争，从而引发移植物抗宿主疾病（graft-versus-host disease, GVHD）。在过去几年中开发的更有针对性的方法中，研究人员已尝试着对来自骨髓供者血液的合适的T细胞进行修饰和增殖。在一种方法中，他们在实验室中利用病毒感染体外培养的B细胞。这些B细胞随后呈递这种病毒特有的抗原，从而刺激合适的T细胞产生。

但是这些方法需要8～12周，而且在某些情况下需要处理危险的活病毒。2014年，一个研究团队报道了一种更安全的、更快速的快捷方法：利用肽库，他们能够在短短的10天内促进捐赠的T细胞在体外增殖。其他的研究团队使用了病毒片段、病毒蛋白或病毒载体来产生各种抗原呈递细胞，从而激活T细胞产生。

在一项测试抵抗多种病毒的1期临床试验中，Keller团队如今正在使用这种肽库方法[1]。但是，在澳大利亚悉尼大学研究移植后的细胞疗法和基因疗法的血液学家David Gottlieb提醒道，这些同时作用于如此多的不同病原体的疗法的重叠作用对公司来说可能很难获得监管部门的批准。相反，开发更加直接的单独疗法来抵抗更少的病毒可能是有意义的。

储存入库或者从头训练

所有的这些方法涉及利用外部刺激对捐赠的T细胞进行修饰，这需要研究机构确保手头上有大量的T细胞。但是，英国伦敦汉姆史密斯医院血液学家Jiri Pavlu说，“获得具有足够数量的病毒特异性T细胞的供者并不总是那么容易。”

几家研究机构正在开发实验性免疫疗法，并正在找出对用于抗病毒免疫治疗的T细胞进行储存入库的技术。美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心免疫学家Katy Rezvani说，她的研究机构在三年前就已开始将T细胞储存起来，从那以后每个月就有两三名造血干细胞移植患者遭受CMV、BK病毒或JC病毒（John Cunningham virus）感染。如今，他们能够在确定治疗需求的24小时内，利用冻存的从之前已接触过病毒的与患者的免疫系统一半匹配的供者体内提取出的T细胞就能够开始治疗。

这些捐赠的之前已接触过病毒的与患者的免疫系统一半匹配的T细胞在移植大约两三个月个月后能够检测到，在这时，患者自身的免疫系统从这种移植中恢复过来，并且显示出这些来自供者的捐赠的T细胞。Keller说，“如果你使用的是来自部分匹配的供者的T细胞，那么你将它们与抵抗正在发生的任何感染联系起来，直到新的免疫系统完全出现。”

这些捐赠的T细胞的一种缺点是它们抵抗病毒的功效不同，而且研究人员猜测这可能与供者的病毒接触史和所涉及的T细胞类型相关。因此，美国儿童国家医院的研究人员已经开始尝试着训练来自所谓的不含病毒血液样品（如脐带血或外周血）的T细胞。这些经过训练的T细胞可能提供更可预测的保护作用，同时产生更少的副作用。 

这些研究人员今年已报道尽管这仍然要比储存的T细胞产品慢些，但是在大约8个星期内就能够构建出经过病毒训练的T细胞免疫疗法[2]。Rezvani说，这个方法是令人关注的，但是它的有效性仍未充分理解，而且这个过程是繁琐的。

在抗病毒免疫治疗领域中，另一个吸引人的可能性是利用让嵌合抗原受体（CAR）抵抗癌症靶标的基因操纵技术对捐赠的T细胞进行基因修饰。本质上，T细胞经基因修饰后表达一种识别癌细胞或病毒上的特定蛋白的受体（即CAR）。Pavlu说，“使用CAR-T细胞技术，可确保你拥有靶向特定病毒的T细胞。确实，在去年，在除了治疗急性髓细胞白血病（AML）之外，中美科学家合作利用CAR让T细胞靶向几种病毒，相关研究结果在Leukemia Research期刊上有报道[3]。

过去几年来，制药公司已投资了数十亿美元用于开发癌症免疫疗法，而且美国食品药物管理局（FDA）近几个月已开始批准这样的疗法。但是迄今为止，投资热潮尚未涌向抗病毒T细胞疗法。Keller说，尽管包括Atara、Viracyte、Tessa和Cell Medica在内的少数几家公司已与大学研究人员合作并开展了2期临床试验，但针对抗病毒T细胞疗法的大部分研究仍然是由政府和私人慈善机构资助的。

Rezvani说，然而，抗病毒T细胞疗法是“非常令人兴奋的。作为一名临床医师和一名研究员，我认为这是非常令人满意的，这是因为你确实观察到非常高的反应率，而且它确实直接影响到患者的生活。”

参考资料：

1.T-Lymphocytes for Prevention or Treatment of Viral Infections Following Hematopoietic Stem Cell Transplantation (NATS)

2.Toward a Rapid Production of Multivirus-Specific T Cells Targeting BKV, Adenovirus, CMV, and EBV from Umbilical Cord Blood. Molecular Therapy Methods & Clinical Development, 16 June 2017, 5:13–21,doi:10.1016/j.omtm.2017.02.001

3.CD123 redirected multiple virus-specific T cells for acute myeloid leukemia. Leukemia Research, February 2016, 41:76-84, doi:10.1016/j.leukres.2015.12.003

4.Antiviral Immunotherapy Comes of Age

文章来源：生物谷