癌细胞为什么能产生“抗药性”？

医学进步使癌症早已非不治之症，但有许多病患在接受治疗后几年癌症又会复发，原先使用的药物失去对癌细胞的宰制力，此时癌细胞已对该药物产生了“抗药性”。

好消息是医师用来对付癌细胞的“武器”越来越多，而且新药研发的速度也越来越快，对 A 药产生抗药性的癌细胞不一定能抵抗 B 药，如此持续发展下去癌症终将成为一种慢性病而非不治之症了。

医师面对癌症病患时能透过先进的检验技术与病理检查结果，更准确诊断出癌症的种类并施予最适当治疗，因此现今癌症治疗效果已不可同日而语，病患接受治疗后病情多半能有效缓解、延长寿命，甚至完全康复。

肿瘤抗药性的原因（作用机转）可说是五花八门，端看它是对何种传统化学治疗、何种标靶治疗药物、单株抗体等产生抗药性。以下就简介几项可能的抗药性机转。

一、癌细胞将药物排出细胞外

细胞表面有一种称做 p-glycoprotein 的蛋白质，能消耗能量将药物排出细胞，使细胞内的药物浓度下降至不足以毒杀细胞。目前发现 15 种以上这类蛋白质，由于能与多种药物结合将之排出细胞，故又名为“多重抗药性”（multidrug resistance ，MDR）蛋白。当癌症肿瘤这类多重抗药性蛋白的表现增加时，许多药物治疗的效果就会变差，使肿瘤又再复发。

二、癌细胞使药物失去活性

许多抗癌药物（前驱药物，prodrug）进入病人体内后尚须经过一连串酵素反应才会成为真正有药效的化学分子，因此若癌细胞内“活化”药效的某个酵素作用力下降，药物就无法完全发挥作用，此种癌细胞就能显现出“抗药性”了。另一方面，有些具活性的药物则可能因为癌细胞内酵素的“脱毒作用”（detoxification）而丧失应有活性，此时癌细胞就获得了耐受该药物的能力。

三、药物攻击的目标蛋白出现变异

标靶药物的优点是能“精准”攻击癌细胞内致癌基因表现的蛋白质，因此副作用较小；但也由于如此，只要目标致癌基因有了另一种突变致使标靶药物无法辨认它、不能攻击它时，标靶药物就很容易失效。

四、癌细胞自杀的能力受到抑制

除了手术治疗以外，不论传统的化学药物或是最近发展成功的标靶治疗甚至免疫治疗，大多须倚赖癌细胞本身启动自杀机制才能消灭癌细胞。因此当启动此自杀机制的环节发生更严重的错误，使药物无法让癌细胞自杀时，这些药物也就无法有效消灭肿瘤。

五、肿瘤内癌细胞的“异质性”（heterogeneity）

据估计一个约如弹珠大小（1 立方厘米）的肿瘤就拥有约 10 亿个细胞。虽然同一个肿瘤内的癌细胞皆源于同一个正常细胞，但经过多次细胞分裂后，癌细胞 DNA 修复的能力较差，因而累积许多 DNA 变异，这使得这些癌细胞彼此间往往有不同程度的异质性。肿瘤抗药性产生的一个主要原因就在于，肿瘤中一小部分细胞早就对治疗药物有抗药性，当药物将大部分癌细胞杀光时，小部分癌细胞就趁势窜出。

六、肿瘤微环境的改变

肿瘤内除了癌细胞还有其他的“基质细胞”（stromal cell），如血管内皮细胞、巨噬细胞、纤维母细胞等，研究发现，这些“正常”细胞与癌细胞的交互作用会影响癌细胞对药物的反应，也会影响癌细胞转移、恶化等性质。此外，基质细胞也能影响免疫系统对抗癌细胞的能力。抗癌药物治疗后，可能使与基质细胞具较恶性交互作用的癌细胞存留下来，且渐渐坐大显现出抗药性。

抗药性造成癌症复发，常常令医师“几乎”束手无策，好消息是科学家对抗药性的研究愈透彻后，提供药厂更多开发下一代药物的新策略。以 EGFR 的标靶药物为例，已经有第三代药物经 FDA 核准，在癌症治疗最前线协助对抗已对第一、二代药物产生抗药性的肺癌。治疗当然是以疾病痊愈为终极目标，但在不得已的状况下，若能长期控制癌症病情、延长病患寿命使之成为一种“慢性病”，相信已是对病患最好的治疗方式了。

• Drug Resistance in Cancer: An Overview

• The role of tumor microenvironment in therapeutic resistance

文章来源：生物360