JCI：利用特殊表观遗传修饰机制有望彻底击败潜伏中的HIV

引发AIDS的HIV病毒常常过着一种秘密的生活，尽管抗逆转录病毒疗法能够降低病毒量，但很多病毒依然会隐藏起来避免疗法的攻击和机体的免疫反应；近日，一项刊登在国际杂志The Journal of Clinical Investigation上的研究报告中，来自加州大学戴维斯分校等机构的研究人员通过研究发现，通过增加巴豆酰化（Crotonylation）修饰或许是暴露隐藏的HIV及促进病毒对抗HIV药物变得敏感的关键，巴豆酰化是一种存在于组蛋白赖氨酸上的酰基化修饰，同时也是一种指导基因表达的表观遗传机制。

研究者Satya Dandekar表示，长期以来我们一直研究想要寻找干扰潜伏HIV的新机制，而我们的目标就是让隐藏中的HIV暴露，从而能让机体免疫系统或靶向性免疫疗法药物来靶向杀灭HIV，这项研究中我们首次鉴别出了组蛋白的巴豆酰化修饰或许是驱动HIV转录的关键，同时组蛋白的去巴豆酰化也是HIV沉默的表观遗传标志物。

在众多科学家们的努力下，如今我们已经能将HIV/AIDS转化成为一种慢性疾病，然而全球仍然有数百万人携带者HIV，自然状况下HIV能进行休眠以便患者机体免疫系统和疗法无法识别，研究人员经过多年的研究希望能够破解促进HIV显现的机制，同时寻找能够逆转HIV隐藏整个过程的方法。本文研究中，研究人员对组蛋白的巴豆酰化修饰进行了研究，这种表观遗传机制能够修饰包裹DNA的蛋白质，从而影响基因表达。

研究者Guochun Jiang说道，组蛋白的巴豆酰化修饰能够调节HIV的休眠，如果我们能够对该过程进行调节的话，我们就有望有效发现隐藏中的HIV病毒；为了更好地理解这种机制，研究者对名为ACSS2的酶类进行研究，该酶在肠道脂肪酸代谢过程中扮演着关键角色，HIV通常会损伤这种脂质代谢过程，因此ACSS2就有望成为HIV治愈的一种潜在的靶点。

随后研究人员对来自HIV感染患者及多个HIV潜伏的细胞模型中的末梢血液样本进行研究，结果表明，激活ACSS2就能够增加病毒的转录，而来自人类患者样本的研究结果尤其明显。Dandekar说道，我们检测了具有HIV潜伏特征的细胞模型，同时还对接受抗逆转录病毒疗法的HIV患者的免疫细胞也进行了相应检测，结果发现均检测不到病毒载量了；在这些样本中，研究人员通过诱导组蛋白的巴豆酰化修饰就能干扰HIV的沉默过程。

为了进一步证实研究结论，研究人员利用ACSS2抑制剂对样本进行检测，这种抑制剂能够降低可检测到的病毒水平，这或许就强调了去巴豆酰化修饰在建立HIV潜伏过程上的重要性。本文研究的亮点之一就在于，增加组蛋白的巴豆酰化修饰或许能与抗HIV潜伏的疗法一起协同作用来抵御HIV的感染，这些抗HIV潜伏的疗法包括蛋白激酶C激动剂PEP005和HDAC抑制剂伏立诺他。

如今研究者Dandekar及其同事希望能够进行更为深入的研究来寻找能够供给潜伏HIV的分子，从而开发出新型组合型疗法来抑制HIV的表达；将组蛋白的巴豆酰化修饰与其它激活潜伏HIV的机制相结合，研究人员就有望开发出协同性的干扰策略，未来研究人员还希望能够筛选并鉴别出特殊的小型分子来优化对HIV的修饰。

原始出处：

Jiang G, Nguyen D, Archin NM, et al.HIV latency is reversed by ACSS2-driven histone crotonylation.J Clin Invest. 2018 Mar 1;128(3):1190-1198.doi: 10.1172/JCI98071

文章来源：新浪医药