超级细菌爆发?发现可对抗多种抗生素的新型致命细菌

图为抗碳青霉素烯类抗生素肠内杆菌（CRE）示意图

据国外媒体报道，美国埃默里大学在本周发表的一篇关于美国病人的报告中表示，研究人员近日首次发现了一支可对抗多种抗生素的致命细菌菌株，就连被视为“最后防线”的粘菌素也对其奈何不得。

这种狡诈多端、危险莫测的细菌属于一种对碳青霉素烯类抗生素（carbapenem）具抗药性的克雷伯氏肺炎菌，简称CRKP，对目前已知的所有抗生素均有抗药性，包括被称为最后防线的碳青霉素烯类抗生素。该细菌往往潜伏在医院中，可入侵尿道、血流和软组织。它也是臭名昭著的抗碳青霉素烯类抗生素肠内杆菌（简称CRE）的一种，致死率高达50%，且近年来在世界各地迅速蔓延。美国疾控中心2013年的一项报告估计，美国每年有超过9300例CRE细菌感染，约导致600人死亡。美国疾控中心和世卫组织均将CRE细菌列为威胁公共健康的主要抗药性细菌之一，需要采取“紧急和积极行动”。

在本周之前，我们对CRKP类细菌的了解仅限于此。

但在此次新研究中，埃默里大学的研究人员从亚特兰大的患者尿液中分离出了两类新的CRKP细菌，对粘菌素竟然也有耐药性。但人们并不理解其中的机制。在标准临床试验刚开始时，它们似乎在抗生素面前表现得很脆弱。但随着实验不断深入，细菌接触的抗生素越来越多，科学家发现它们其实可以存活下来。小鼠受这两类细菌感染后，粘菌素治疗无效，最终死于细菌感染。而感染了普通CRKP细菌的小鼠则在使用粘菌素后逃过一劫。

目前还没有证据显示，CRKP细菌感染患者后，会在治疗过程中神奇地突然产生对粘菌素的抗药性。但微生物学家戴维·维斯（David Weiss）等研究作者认为，这也许是因为证据难以收集，并且目前我们掌握的数据足以引起关注。研究人员总结道，该研究结果“就CRKP细菌感染中一种令人担忧、但关注不足的现象敲响了警钟，强调了寻找更加敏感和准确的诊断方法的重要性。”

死亡谜团

维斯在采访中强调，CRKP细菌“对‘最后防线’药物的强大耐药性尤其令人担忧”，粘菌素就其中一种，“有些患者原本还有可能被治愈，如今他们的选择却已所剩无几。”

此外，等CRKP感染患者到了需要使用粘菌素的阶段，他们往往已经病入膏肓。此时医生往往会尽可能多用抗生素，因此很难判断细菌是否对粘菌素具有耐药性，难以进行临床研究。“我不是说，如果是我的话就不会用一大堆抗生素，”维斯表示，“但要证实粘菌素耐药性是否为一项潜藏的隐患，就要只用粘菌素才行。”

但在实验室中，研究人员便能够充分研究该细菌的多重耐药性。作为埃默里大学抗生素耐药性研究中心主任，维斯研究多重耐药性已有数年，但该现象仍是一大未解之谜。

微生物学家从患者身上分离出菌株后，便会将其置于培养皿中进行培养，最终获得基因完全相同的菌落，其中所有细菌对某种特定抗生素的敏感性或承受力均相同。换句话说，如它们对抗生素敏感，小剂量的抗生素即可杀死整个菌落；而如果这些细菌能够承受较大剂量，整个菌落都将具有耐药性。耐药性的强弱呈谱系分布，但判断某菌株是否有耐药性往往有标准可循。也就是说，如果整个菌落能够承受浓度为“X”的某种抗生素，即被视为有耐药性。

但多重耐药性细菌并不遵循这些规则。在标准诊断测试中，整个菌落也许均表现出抗生素敏感性。但在更高级的测试中，研究人员却发现了具有耐药性的次级菌落。通常情况下，这也许说明菌落中混入了一些具有耐药性基因的细菌，但事实上，这些次级菌落的基因竟与其它对抗生素敏感的细菌基因完全相同。它们是其它细菌克隆的产物，但出于某些原因，对抗生素的耐药程度居然如此悬殊。

神秘的微生物

这就是维斯和同事们分析从CRKP临床患者身上分离出的细菌时出现的情况。对这些细菌耐药性的标准测试显示，浓度为0.5 μg/mL的粘菌素即可杀死整个菌落，说明其对这种抗生素敏感。但进一步实验发现，有千分之一的细菌能够承受浓度为2μg/mL的粘菌素，更有1百万分之一的细菌能够承受100μg/mL的浓度。

在粘菌素中培养菌落时，具有耐药性的次级菌落便会占据上风、将不具耐药性的细菌取而代之；但如果用营养物质培养菌落，整个菌落便会恢复对抗生素的敏感性，除了仍有千分之一的细菌仍具有耐药性。研究人员还对两种细菌的基因进行了测序，结果发现两种基因完全相同。

维斯指出，虽然两种细菌的基因一模一样，但激活基因的方式则有所不同。不过人们尚不清楚产生该现象的方式和原因。维斯和同事们猜测，某种特殊的感觉系统也许是耐药性之谜的关键。该系统的信号传导机制分为两部分：细菌细胞膜中嵌有一种蛋白质，能够对部分环境信号做出反应，进而将信号传递给细胞内部的另一蛋白质，后者能够根据不同情况激活或“关闭”基因。

在部分具有耐压性的次级菌落中，该系统似乎处于开启状态。而研究人员利用基因工程技术破坏其它具有多重耐药性的细菌中的系统后，这些菌落便失去了神秘的耐药能力。

目前尚不清楚该系统控制的是哪些基因，但证据显示，这种基因上的小改动能够让细胞外膜所带负电荷减少，从而使粘菌素失效。粘菌素带正电荷，若细菌细胞膜带负电荷，便会被粘菌素破坏。不过确切机制和细菌的防御系统仍然尚不明确。

“我认为目前我们对抗生素的态度已经变成‘这种不起效了吗？没关系，我们再用另一种就是了’。”维斯指出，“由于我们有很多备选项，对细菌耐药性的研究一直缺乏紧迫性。但如今备选项已经越来越少，人们对此的关注程度也越来越高。”

总的来说，“我们不知道的还有很多。”他强调了对研究资金的需求，“但我们已经在着手研究了。”

文章来源：中国生物技术信息网