FDA释放两大信号 精准医疗未来走向多基因检测

近年来，精准医疗概念在医疗领域备受资本青睐，越来越多资本、企业进入该领域进行发展。在市场层面，整个精准医疗市场规模正在以不断提升的速度逐年扩大；在技术、学术层面，精准医疗也正走在从单基因的个别热点检测向多基因、全基因范围的平台检测的路上。

据中商产业研究院发布的《2018-2023年全球精准医疗市场前景调查及投资机会研究报告》显示，2016年至2020年，全球精准医疗市场规模将以每年15%的速率增长，预计2020年全球精准医疗市场规模将破千亿，达到1050亿美元。

2016年3月，精准医疗首次进入政协提案，全国政协委员杨金生建议对肿瘤进行精准预防和治疗。据《2017-2021年中国基因检测行业投资分析及前景预测报告》显示，在我国，基因检测随着技术手段的进步正在越来越快速的发展，2017年也被医疗领域内的众多专家学者称为中国精准医疗的希望之年，CFDA对新药和器械的审批速度呈逐步提高的趋势。但从国内公司的发展现状来看，尽管数量众多，运用高新的NGS检测技术的主流上市公司却只有华大基因、贝瑞和康等，数量很少，而在癌症的精准医疗领域，还没有任何国内企业形成规模和主流影响。

同时，FDA在2017年年底审批通过的两个基因检测分析平台，更是对整个精准医疗产生了巨大影响。2017年11月15日，美国FDA正式批准了纪念斯凯隆特琳癌症研究中心（MSK）的癌症基因检测分析平台MSK-IMPACT用于癌症患者468个基因检测，这是一个更加全面的癌症测序平台，可以在多种癌症中识别更多数量的基因突变（生物标志物）。

两周后的11月30日，FDA跟医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）同时批准Foundation Medicine公司旗下产品——FoundationOne CDx（F1CDx）用于泛癌症临床伴随诊断，同时包含315个基因的变异检测，这是首款突破性的基于NGS的体外伴随诊断产品。

以上两次审批都是FDA首次并非针对特定基因的特定位点，而是基于几百个癌症基因检测的整个panel及相应的技术平台进行审批，是精准医学发展道路上的一次重要跨越。

对此，记者采访了至本医疗科技的创始人王凯博士，早在2001年王凯博士就在华大基因开始一代测序工作，随后出国留学，2011年离开哈佛大学后参与了癌症测序行业内的领头公司Foundation Medicine的创立。在其工作的五年期间，参与所有临床产品的推出，流程验证、人员培训和临床注释等工作，并最早开始在伴随诊断部门参与了FDA的沟通过程，实验和验证等帮助F1CDx获批的前期工作。关于这次FDA的两次审批动作，王凯博士也向亿欧大健康分享了他的观点。

精准医疗发展趋势——从单基因走向多基因的检测

“此次FDA的批准对于整个精准医疗行业来说，终于从传统上针对单个基因的个别位点的检测，突破到了多基因的平台的检测。”

具体来说，MSK-IMPACT是一种基于NGS panel的杂交捕获技术，可以快速检测与癌症相关的468个独特基因上的所有蛋白质编码突变、拷贝数变异、部分启动子突变以及结构重排，不同于常规检测的是，MSK-IMPACT适用于任何肿瘤类型。

据了解，目前研究人员已经使用MSK-IMPACT对MSK两万多名各类实体肿瘤患者进行测序，其关键的研究思路是利用正常组织与肿瘤组织匹配，以汇编各个肿瘤的体细胞突变目录，也因此生成了一个数据库。这个数据库包含了晚期癌症患者癌变组织和正常组织的DNA序列、相关病理与临床注释数据，该数据库对确定新的生物标志物以及预测后续治疗反应具有重要意义。

与此同时，F1CDx被FDA批准用于五种实体瘤的临床伴随诊断，同时覆盖324个癌症基因的各种变异形式，并能同时检测MSI和TMB两个重要的提示免疫治疗的指标。F1CDx总体准确率可达94.6%，可针对任何实体肿瘤，在体外诊断领域具有真正的革命性的里程碑式的意义。

王凯博士告诉记者，尽管从时间节点来看，针对MSK的审批更靠前，但从实际的临床意义看，其实是后者更具临床和商业价值。王凯博士表示，审批过程中对MSK的临床证据上的要求并不多，而F1CDx作为一种临床伴随诊断方式，获批是在更加严格的条件并基于一定规模的临床数据要求之下，所以在与药物配合、临床指导、商业保险等方面应用中，在商业化深度上更胜一筹。这是Foundation Medicine很多同事们多年来和FDA不断沟通下的合作的胜利和一种回报，也是对整个行业巨大利好的共赢的讯息。

在网络上很容易查到针对伴随诊断的定义，主要指能够提供患者针对特定治疗药物的治疗反应信息，往往通过“一对一”的模式，帮助医生对任何实体肿瘤患者进行诊断，而这次批准的F1CDx则超出了“一对一”的模式。

“F1CDx可以帮助癌症患者和他们的卫生保健专业人员做出更多的知情的护理决定，而不需要经常进行侵入性的提取肿瘤样本的过程，以确定在临床试验中接受单一治疗或登记的资格，”FDA器械和放射卫生中心(CDRH)主任、医学博士Jeffrey Shuren说，“随着一项测试的开展，患者和医护人员现在可以评估几种合适的疾病管理方案。”

而王凯博士也对之后的精准医疗提出预判：“精准医疗概念下所对应的基因检测范围一定是针对几百基因的大panel，并且未来的检测范围将扩大到所有的基因，去推动更多基因和靶点的发现和辅助药物的研发，推动癌症医疗的革新性的变化。”

对目前的临床实际应用经验而言，王凯博士认为，“条件容许下，每一个癌症患者应该首先做一个全面的针对所有癌症基因的检测，这样建立患者个体的一个基线的图谱，为现在和未来的治疗机会都会提供根本的信息和帮忙。”这已经不是未来的趋势，现在就是这样。而另一方面，高效和充分利用宝贵的样本资源也是提倡全面检测的重要原因。“目前而言，血液来源的ctDNA的临床肿瘤检测还并不十分稳定，在临床上我们还是推荐组织检测为主，是金标准。但是患者组织样本是消耗性的资源，如果只做了几个基因检测就消耗了所有的样本，对患者的伤害最后很可能是致命性，非常可惜，因为很可能失去了再次寻找其他治疗机会的任何可能性了。我们遇到不少这样的患者例子。”

就精准医疗发展趋势的必然性，FDA发出的两个信号

信号一：审批提速决定精准医疗发展趋势

据FDA官网2018年3月1日提供的最新公布结果显示，FDA在2018年前两个月陆续批准了4款新药。2017年是美国药物批准的大年，FDA批准了46种新药以及两款CAR-T疗法和一款基因疗法，获批新药数量是2016年的近两倍。

在精准医疗领域，王凯博士表示，此次大panel的获批把检测范围从一个或数个基因直接扩展到上百个基因的平台，可见FDA的发展趋势开始更加注重时效性。F1CDx的审批就是按照突破性产品的特殊路径在美国来优先审批通过。

1、制度审核全面加速

关于FDA审批制度，在2016年年底生效的“21世纪治愈法案”中的主要目标之一，就是进一步改革药品监管流程，尤其是缩短那些治疗亟需药品的审批；此外，现任美国总统特朗普也要求FDA加快新药的审批速度。

据《2014年世界癌症报告》预计，全球癌症病例预计癌症新增病例在2025年将增至1900万，到2035年将达2400万。据IMS数据显示，2013年抗肿瘤药物从申请专利到获批的平均时间为10.25年，而2015年则下降至9.5年。

肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局部的组织细胞在基因水平上失去对其生长的控制增生所形成的新生物。全球癌症病发率逐步攀升，由于肿瘤具有显著的个体差异性，传统医疗方式在肿瘤治疗上具有巨大局限性，此时精准医疗在用药的安全性和有效性上将会起到尤为重要的作用。

FDA局长Scott Gottlieb说：“通过利用两项旨在加速获得新技术的政策，我们已经能够让患者更快地获得突破性的诊断，从而帮助医生制定癌症治疗方案，以改善医疗结果，并有可能降低医疗费用。”FDA的突破性设备计划和与CMS的并行审查允许赞助商在FDA收到产品申请的6个月内获得批准。

2、精准医疗的必然性

除了通过审批的时效性，更重要的是找到最佳治疗方案，北京协和医院教授、世界卫生组织遗传病社区控制合作中心主任黄尚志教授介绍，一个病患表现出来的症状成为表现型。而通过基因检测可以筛查出基因型上的缺陷，但最终呈现出来的表现型是基因和后天环境共同作用的结果，因此可以通过精准医疗对已发现的病患做基因检测找到致病基因。

针对此次FDA的两次审批，王凯博士认为这一决定具有历史性突破意义，也代表了FDA对癌症精准医疗的支持态度，也毋庸置疑会对精准医疗的临床应用起到巨大的推动作用。目前，常规针对癌症的基因检测只针对常见几种癌症一个或者几个关键基因和特点突变位点的检测，相比之下，适用于任何肿瘤类型的F1CDx和MSK-IMPACT可一次性了解几百个基因的全面信息，并能够检测到罕见的突变以及其他关键的基因变异，为更广泛的患者提供挽救生命的帮助机会。

也就是说，这种检测将成为未来肿瘤精准治疗的一个重要组成部分，可全面地鉴定治疗中可靶向的基因并了解癌症进展，这也进一步证实了他“精准医疗相对应的基因检测范围一定是全面的大panel”的观点。

3、精准医疗下加速审评是必然趋势

虽然过半的新药是基于临床替代终点指标批准的（加速审评），但对于新药审批的加速，业界一直存在争议，其中争议的核心主要围绕对新药安全性和质量的把控。

耶鲁大学医学院的研究人员Joseph Ross教授在调查中发现，通过FDA加速审批通道获批上市的新药发生不良事件的概率更高，这些新药通常以替代指标为主要终点，比如2017年，FDA官网针对部分药物也发出了安全警报进行召回。

对此，王凯博士则认为，因为药物的临床运用特点决定了其必须具备一定的人群基数和数据统计，但审批天然就在这一方面起到了限制作用，由此也可能会限制了新药研发的进一步发展，也剥夺了治病救人的可能。患者当然不能成为牺牲品，但是在治疗方式极度有限的晚期患者身上，也的确需要去尝试运用一些方法，并用科学的统计把经验收集整理为后人所用，这会成为一个正向的，不断加强的循环。所以，一味地严格控制拖慢临床尝试的流程，或者一味地盲目去推荐患者并不需要的“新”的治疗手段，都对患者和整个癌症治疗事业带来伤害。

“只要新药可以被临床证明有用，FDA已经不再会在技术层面过分的纠结细节和患者数量统计，时效性于FDA而言，极有可能成为其发展的必然趋势。”

信号二：精准医疗发展趋势决定了审批的平台化

针对单基因或小panel的检测，FDA常用的方式是多次大样本随机双盲对照临床实验，这样的实验其实就是在不断地纠错中诞生的，其前提是基于一定规模的样本量。

但不管是MSK还是F1CDx，针对上百个基因的检测，将面临一部分基因突变的患者比率只有1-2%左右的局面。也就是要收集1万个患者，只能有不到200个阳性的样本来用于统计和汇总，但如果按照传统的审批标准，这不仅限制了审批的速度，一定程度上几乎无法实现审批。

“因此，如果将几百个基因加在一起去验证就注定了要打破传统的单基因审批逻辑，审批过程将更加偏向平台化，这也是此次审批的最大转变。”

王凯博士认为，审批平台化意味着FDA未来审批的重点参考值将包括去审核一个检测平台的准确率、稳定性比率、如何避免污染、人员资质等可量化的关键要素，而非过分纠结技术原理、研发过程等方面细节，以及针对个别基因或者个别突变位点的阳性患者数量比例等。

因此，“FDA审核‘宽松’并非指其放弃了审核的流程性跟严谨性，而是指针对精准医疗技术和产品的特点，转换升级审核思路为平台化审核。”

聚焦国内的精准医疗行业

1、FDA在新技术领域的监管思路一直处于全球市场的领先行列，但王凯博士表示，我国是精准医疗出美国以外发展最快的地区，很可能在临床应用等领域后来居上。

目前我国基因检测市场因患病人群基数天然大于美国等该领域的发达国家，具有极大潜力。

在现行的政策影响下，FDA已经开始为急需的药物上市审批开辟了各式绿色通道，使创新药更加可及；而从2015年开始，CFDA便开始进行了一系列卓有成效的改革。

2、“国内的基因检测市场中，大panel基因检测产品正在成长，医生、审批体制、产业内企业等多方合力，各司其职共同发展来推动行业进步。”

尽管如此，国内临床癌症基因检测领域的整体环境还未形成气候，精准医疗领域内还未形成正向循环，以至于行业内企业发展仍然面临障碍。究其主要原因，王凯博士认为，我国在该领域内本身起步较晚，医疗体制，医患定位，经济发展，国际交流习惯等都不一样。期待多方从完善自身开始，同时进行协力合作，从而推动整个行业的快速进步，让广大患者尽早获益。

首先，领域内的临床和病理医生是推动力。王凯博士透露，国内越来越多的医生已经逐步接受跨瘤种的大panel产品的基因检测，通过国际平台包括大型会议，医生可以针对前沿的学术、技术、临床应用等方面不断进行交流碰撞，同时将前沿理念向国内医务人员和医院来沟通和传递。目前美国的主要癌症医院都已经具备了多基因的NGS检测平台。

其次，在行业监管者层面，通过参考国外的实践经验、不断尝试实用性的新策略，可以看出近几年政府机构正在快速提升审批的流程。作为行业监管者，一定会影响着行业走向，国内监管机构经常鼓励和结合多方沟通意见，努力为医院、医生、企业营造适当宽松的政策环境。

最后，从产业内企业层面，扎实产品、平台质量、放眼未来也许比短期的商业利益更为关键。企业只有提供优质的服务，才能在医生、监管机制间建立信任，从而形成健康的协同发展关系，而最后行业的成熟和健康也会自然带动每个企业的发展和进步。

文章来源：新浪医药