《科学》：人体真奇妙 肝脏竟是维持造血干细胞功能的关键

哲学上有一个经典的理论叫做还原论（Reductionism），认为一切事物都可以用更简单或更基本的现象来描述。用在生物学和医学上，即是沿着器官、组织、细胞、分子这样的路线逐层深入，以图解释某些生理现象。笛卡尔就曾表示，“一切非人类动物都可以分解成一种自动运作的机器”。这种简化理论无疑是在暗示，一切系统都只不过是其各个部分的总和。

然而生命的真相并不像物理或数学那样简洁单纯。固然，一个系统完全由它的各个部分组成，但是这个系统将具有所有部件都没有的功能，部件的组合将产生更高层次的功用。

随着科学各个领域的日益专业化，对单一器官和疾病的研究即将到达极限。泛癌图谱便是一个很好的例子。想要探索和模拟人体的机能，需要从更加广阔的视角着手。从整体看细节，我们一次又一次发现生命令人惊奇的真相。

人体的“生命之泉”血液有着诸多神奇之处，譬如肺也是一个造血器官，又譬如我们今天要说的，造血干细胞的功能竟要赖以肝脏维持！

这项研究来自哥伦比亚大学的华人学者 Lei Ding 团队，论文发表在顶级期刊《科学》杂志上。研究者发现，在造血干细胞（HSC）功能维持中具有关键作用的促血小板生成素（TPO），竟是来自肝细胞而不是骨髓细胞 [1]！特异性敲除肝脏中的 TPO，将会迅速导致骨髓中的造血干细胞耗竭。而敲除其他相关细胞中的 TPO 并不会对造血干细胞的数量和功能造成影响。

通讯作者 Lei Ding

我们都知道，细胞的功能除了自己本身的“努力”，与周围细胞的“支持”也是分不开的。造血干细胞也是这样，它的功能维持离不开与周边微环境的相互作用 [2]。一般来说，我们认为其中起关键作用的主要是上皮细胞、间充质细胞等骨髓的组成细胞[3]。

当然了，考虑到机体是一个整体，其他的组织和器官也会一定程度上参与造血干细胞的功能，肾脏分泌的促红细胞生成素（EPO）和卵巢分泌的雌激素都能够刺激造血功能。不过说是影响，也就意味着它们的角色作用有限，多一个不多，少也不会少得太过。所以科学家们一直觉得，来自“远处”器官的信号，是不会对造血功能有决定性作用的。

一项脱胎于果蝇的研究给科学家们提了个醒。在果蝇中，嗅觉功能通过体内γ- 羟基丁酸（GABA）的水平决定着造血祖细胞的增殖能力 [4]！这不由得让人猜测，在哺乳动物中是不是也具有这样看起来八竿子打不着的“领导关系”呢？

你别说，还真的有！

在造血干细胞功能维持的必备清单中，有这样一种激素，叫做促血小板生成素（TPO），也叫做巨核细胞生长和发育因子（MGDF）。它被发现的第一个功能，是促进巨核细胞的形成与分化，进一步促进血小板的生成。后来，研究者又发现，它和它的受体 c -MPL 在造血干细胞功能维持中也具有十分重要的作用，缺乏这二者之一，会导致严重的血小板缺乏症和骨髓耗竭。

但是 TPO 身上还有一个谜团——我们并不知道这种激素是哪来的。

实际上，很多种细胞都会积极转录 TPO 基因，包括成骨细胞、巨核细胞和骨基质细胞等。不过对 TPO 基因 mRNA 的翻译却被控制得十分严格，科学家们并不知道以上提到的哪种细胞是 TPO 真正的合成场所。

从直觉来想，应当是骨髓或骨骼相关的细胞吧？遗憾，直觉这次又错了。

研究者对各组织细胞进行了 qRT-PCR 检测，发现在成骨细胞、骨髓基质细胞和肝细胞中，TPO 都有一定程度的转录，肝细胞尤甚。同时，研究者利用荧光手段标记了产生的 TPO 蛋白，结果肝细胞中绿光莹莹，骨髓细胞中却没有丝毫检测到荧光的迹象！可见，TPO 实际上是产生于肝脏中的！

各种细胞中都有转录

但是仅有肝细胞中检测到了 TPO 合成（左）

骨髓细胞中则没有（右）

那么其他细胞就一点儿都不掺和 TPO 合成吗？研究者一一进行了实验。研究者特异性敲除了对应组织中的 TPO 基因，并照顾这些小鼠长到 8 周大。检测结果却显示，这些小鼠的造血干细胞数量和功能都不受影响，说明这些细胞并不合成 TPO，或者它们合成的 TPO 极极极少。

这个套路在肝细胞上却行不通了。特异性敲除肝细胞中的 TPO 基因之后，这批小鼠造血功能受到了极大的损害，骨髓中造血干细胞数量仅有对照组的 24 分之一！各种造血干细胞和造血祖细胞分裂分化出的成熟细胞数量也所剩无几。

这足够让我们得出结论，造血干细胞的功能，关键竟在于“遥远”的肝脏！

各类衍生细胞水平都很低

硬要扯一下肝脏和造血的关系的话，在胚胎时期，肝脏和脾脏都会短暂地承担一部分造血工作，不过在出生以后，就只有骨髓（和肺）是造血器官了。为什么这个时候肝脏还会在幕后发挥这么大的作用呢？Lei Ding 教授给出了他的猜测：“肝脏是人体内主要的代谢器官，一定程度上，它汇总了所有关于机体状态的信息。这些信息可能它从整体上对另外的器官进行调控。”[5]

这里不由得赞一句，生命真是奇妙！细想下来，很多细胞在体外表现出的功能与体内完全不同，或许也是有更多像肝脏这样的“幕后大佬”在操纵呢，而我们以前认为的这个器官就是这个功能，这些认知可能完全是错误的——至少也有部分需要修正了。

参考资料：

[1] http://science.sciencemag.org/content/360/6384/106

[2] S. J. Morrison, D. T. Scadden, Nature 505, 327–334(2014).

[3] L. Ding, T. L. Saunders, G. Enikolopov, S. J. Morrison, Nature 481, 457–462 (2012).

[4] D. T. Scadden, Cell 157, 41–50 (2014).

[5]https://www.tagesspiegel.de/wissen/physiologie-ueberraschende-befehle-an-das-knochenmark/21152780.html

文章来源：生物360