朱冰课题组发现维持 DNA 甲基化基因沉默的新机制

2018 年 4 月 10 日《PNAS》杂志 在线发表 了朱冰课题组的研究论文“Roles of the CSE1L-mediated nuclear import pathway in epigenetic silencing”。该研究发现 CSE1L 作为细胞中经典入核转运途径中的重要蛋白，是维持部分甲基化基因沉默所必需的，并进一步揭示细胞入核转运途径可以通过选择性地转运特定靶蛋白入核来维持特定基因沉默的生物学机制。

DNA 甲基化介导的基因沉默是真核生物细胞基因表达调控的一种重要方式，对于调节生物体中基因的时间和空间的特异表达及维持基因组上转座元件和其它 DNA 重复序列的稳定性具有重要的作用。因此，探索并理解 DNA 甲基化介导基因沉默的发生、维持机制具有重要的意义。DNA 甲基化介导基因沉默的发生与维持的机制主要包括 DNA 甲基化对特定转录因子结合 DNA 的抑制，依赖于甲基化 CpG 结合蛋白招募的组蛋白去乙酰化酶介导的组蛋白去乙酰化，序列特异性的抑制因子, 组蛋白 H3 第 9 位赖氨酸的甲基化修饰及其他可以导致染色质紧致的蛋白等。

为了探索 DNA 甲基化基因沉默的维持机制，朱冰课题组建立了一个含有被 DNA 甲基化沉默的 EGFP 的报告细胞系，通过全基因组 RNA 干扰高通量筛选发现了一系列在维持 DNA 甲基化报告基因沉默中起重要作用的蛋白，并对其中的一个蛋白 CSE1L 进行了深入的研究。

CSE1L 是细胞经典入核转运途径中的重要蛋白之一，负责输入蛋白家族 importinα的出核转运。敲低或关闭 CSE1L 的表达，可以使被 DNA 甲基化沉默的报告基因激活，但并不直接改变报告基因和全基因组的甲基化水平。通过转录组分析发现部分被 DNA 甲基化沉默的内源基因也被选择性地激活，且这些基因中主要富集了依赖于组蛋白去乙酰化酶途径沉默的基因。进一步研究发现，在 CSE1L 表达被关闭时，组蛋白去乙酰化酶 HDAC1、HDAC2、HDAC8 的入核受到选择性抑制。该研究丰富了对基因沉默机制的调控机理的理解。

朱冰研究员与张珠强副研究员为本文的通讯作者，朱冰课题组博士生董强为本文的第一作者。中国科学院生态环境研究中心汪海林课题组和北京大学雷晓光课题组参与了研究。该研究得到国家自然科学基金委、科技部和中国科学院的项目支持。

CSE1L 表达的关闭能选择性地抑制某些转录抑制子的入核，包括 HDAC1、HDAC2、HDAC8 等 (DONG Qiang et al., PNAS, 2018) 。

文章来源：序说DNASpeaking