首次在肿瘤小鼠中清除脑肿瘤 带来癌症免疫疗法新突破

　　斯坦福大学医学院的一项研究表明，人体工程免疫细胞可以在小鼠模型中清除一种致命性小儿脑肿瘤。

这一研究成果公布在4月16日的Nature Medicine杂志上，这是第一次在肿瘤小鼠中根除弥漫性桥脑胶质瘤（DIPG）。

DIPG是一种无法进行手术的小儿脑肿瘤，每年都会造成许多学龄儿童的痛苦，这种疾病中位生存时间仅为10个月，无法治愈。最新研究发现在大脑中植入人体DIPG的小鼠中，通过嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）的免疫细胞治疗能够消除肿瘤，只留下非常少的残余癌细胞。

文章通讯作者，斯坦福大学神经病学助理教授，医学博士Michelle Monje说：“这一结果令人惊喜。我们静脉注射了CAR-T细胞，发现这些细胞能清楚肿瘤，这比我们预想的要好得多。”

研究人员通过免疫染色检测治疗后小鼠大脑，发现与接受对照处理的小鼠大脑中数万个癌细胞相比，经治疗的小鼠平均只剩下几十个癌细胞。

不过一些小鼠也出现了危险的脑肿胀，这是由于工程细胞引发的免疫反应副作用，因此研究人员补充道，要进入人体临床实验还需要更加谨慎。

“阳光下的犯罪”

在这项研究中，研究人员筛选了DIPG肿瘤培养物的表面分子，这些分子可以作为CAR-T细胞的靶点。具体来说，比如在人体的CAR-T疗法中，首先移除患者自身的免疫细胞，工程改造让其攻击癌细胞表面抗原，然后送回患者体内，在那里它们能靶向癌细胞。细胞表面抗原就是从细胞伸出的大分子，能帮助免疫系统确定细胞是无害的还是有害的。

Monje研究小组发现了一种糖分子：GD2，GD2在80％的病例中会在DIPG肿瘤表面上富集。研究小组发现，过量的糖表达是由相同的突变引起的，这种突变：H3K27M突变导致大多数DIPG肿瘤的生长。

几十年前，科学家们就发现GD2在一些癌症形式中含量非常高，但是在这种肿瘤上的发现GD2，令人惊讶，Mackall说，“这就像是阳光下的犯罪，我们一直都不知晓。”

之后，研究人员设计了一种攻击GD2糖的CAR-T细胞，CAR-T细胞能杀死携带H3K27M突变的DIPG细胞。如果培养细胞通过遗传修饰停止表达GD2，那么CAR-T细胞就不再有效。不同分子靶点的其他CAR-T细胞也不杀死DIPG癌细胞。

研究人员接下来检测了带有人体DIPG肿瘤小鼠中的GD2 CAR-T细胞。

肿瘤建立后7-8周，每只小鼠接受一次静脉注射GD2 CAR-T细胞，以及对照治疗——注射与不同靶标反应的CAR-T细胞。研究人员发现，细胞能够穿过血脑屏障。在接受GD2 CAR-T细胞的小鼠中，14天后检测不到DIPG肿瘤，而接受对照治疗的小鼠没有出现肿瘤消退。50天后，将小鼠安乐死并检查它们的大脑。研究人员发现用GD2 CAR-T细胞处理的小鼠只剩下几十个癌细胞，而每只对照小鼠体内还有数万个癌细胞。在GD2 CAR-T处理的小鼠中，残余癌细胞不表达GD2，表明这些剩余细胞不易受免疫疗法影响，因此可能会出现癌症复发。

丘脑肿瘤不适用
 
儿童脊髓和丘脑的胶质瘤中也有H3K27M突变，并且研究人员发现也类似地表达非常高水平的GD2。研究人员为此也尝试了将GD2 CAR-T疗法用于植入人体脊髓和丘脑肿瘤各自解剖位置的小鼠。

结果发现，GD2 CAR-T细胞能有效清除脊髓肿瘤。但是一些具有丘脑肿瘤的小鼠死于CAR-T治疗。研究人员认为，由免疫细胞产生的炎症反应会引起脑部肿胀，这在丘脑深处特别存在风险。

“虽然这种策略对于治疗选择很少的疾病非常有前途的，但还是要牢记位于不稳定的神经解剖部位的肿瘤，无法承受很多肿胀，这一点非常重要。通过免疫系统有效清除肿瘤，但炎症会导致肿胀，这是一种危险的情况，” Monje说。

目前，该研究团队计划将CAR-T治疗用于人体临床试验，但还是要尽可能减少参与者的风险。

文章来源：生物通