《自然》：中科院最新的研究有助于设计新型减肥药物

中科院上海药物所吴蓓丽课题组首次测定了神经肽 Y 受体 Y1R 分别与两种抑制剂结合的高分辨率三维结构，揭示了该受体与多种药物分子的相互作用机制，为治疗肥胖和糖尿病等疾病的药物研发提供了重要依据。这一成果 4 月 19 日在线发表于《自然》。

G 蛋白偶联受体（GPCR）是人体内最大的膜受体蛋白家族，参与调控人体内几乎所有生理活动，上市药物中超过 40% 以其为作用靶点。神经肽 Y 受体属于 GPCR 的视紫红质家族，在人体内包括 Y1R、Y2R、Y4R 和 Y5R 等 4 种亚型。神经肽 Y 是人体内最有效的刺激食欲的物质，主要通过激活 Y1R 行使这一功能，因此 Y1R 是研发抵抗肥胖和糖尿病药物的重要靶点，但至今尚无靶向 Y1R 的药物成功上市。

吴蓓丽与合作者测定了 Y1R 分别与小分子抑制剂 UR-MK299 和 BMS-193885 结合的复合物晶体结构，阐明了 Y1R 与这两种抑制剂的精细结合模式，为靶向该受体的药物设计提供了高精度的结构模板。研究人员揭示了 Y1R 对不同类型药物分子的特异性识别机制和不同神经肽 Y 受体对配体的选择性机制，同时搭建了 Y1R 与神经肽 Y 结合的复合物模型，阐明了 Y1R 与其天然配体的结合模式，特别是首次发现了与受体选择性密切相关的神经肽 Y 的 N 端区域在 Y1R 受体中的结合位点。

“我们的研究有助于人们设计出药效更强、副作用更低的新型减肥药物，对于糖尿病和心血管病等的治疗也具有重要意义。”吴蓓丽说。

文章来源：生物360