《科学》子刊：瑞士科学家发现“变色文身” 可预警早期癌症

文身，对大多数传统观念的人来说，应该已经与“社会”两个字绑定在一起了。但是你知道吗，文身也是可以用来治病的！

目前发现最早的文身来自“冰人奥兹”，这具穿越了 5000 年时光的木乃伊身上具有多个文身，特别是在他的关节炎患处。这些文身的位置很多都与中医中的穴位不谋而合，因此也有人认为这是一种类似针灸的刺激疗法，可能用于治疗关节疾病和消化道疾病 [1]。

在随后的历史中，文身也被充满创意的科学家们用来治疗角膜浑浊 [2]、先天性血管痣[3]，近来更是被应用在监测血液一氧化碳、葡萄糖等生理指标上。

本周的《科学转化医学》发布了一项最新研究，来自瑞士巴塞尔苏黎世联邦理工学院 Martin Fussenegger 教授团队，这位致力于哺乳动物细胞工程改造的大牛又带来了一项黑科技！将改造的工程细胞植入皮下，即可以对血钙浓度进行监测，如果出现高钙血症，细胞就会表达黑色素，使皮肤上出现一块“文身”[4]！我们都知道，高钙血症与好多种癌症都是密不可分的，这种“文身”完全可以作为癌症出现的早期预警！

就像这样

高钙血症与多种癌症密切相关。例如乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌、胃肠癌和某些血液肿瘤 [5-9]，它们的出现都伴随着血钙升高。

钙本身就是一种细胞正常生理功能必须的元素，在维持细胞形态、细胞增殖分化等方面都有关键的作用。近来也有一些研究证实，钙粒子也与癌症的发展有关系 [10]。在正常的人体内，钙平衡受到精密的调控，当血钙降低，甲状旁腺激素即会开始运作，促进钙的再吸收和骨钙动员；当血钙过高，钙敏感受体（CaSR）则会被激活，抑制甲状旁腺激素的分泌。

但在肿瘤存在的情况下，原发肿瘤、转移肿瘤或者是它们吸引而来的免疫细胞，都会分泌多种体液因子，打破体内的钙平衡，最终导致高钙血症。

高血钙症状出现得很早，甚至可以在没有症状、或者没有典型癌症症状的时候就出现，所以科学家试图从这一点出发，通过监测血钙的变化来实现癌症的早诊早治。

具体用啥来监测呢？往回看两段，钙敏感受体！真是没有比这更天然、更灵敏的监测器了，实验数据也表明，钙敏感受体对轻微的高血钙（5.6-10mg/dl）就能产生响应，这正是很多无症状癌症患者的血钙浓度 [11,12]！

细胞改造思路

Fussenegger 教授有丰富的改造细胞的经验，他很快设想出了一种可行的工程细胞。这种细胞将会表达钙敏感受体作为钙离子浓度监测装置，当监测到血钙离子浓度上升，细胞将启动下一步反应，通过激活酪氨酸激酶表达黑色素，如果顺利的话，黑色素的沉积将会形成一块肉眼可见的“文身”！

研究者们在几种不同的细胞系中尝试构建这种工程细胞，最终发现 HEK293 制成的成品是效果最好的，这种“文身细胞”对钙离子浓度变化敏感，下游黑色素的表达也比较灵敏，能够满足监测的需求。

HEK293 效果是最好的

高钙粒子浓度下产生黑色素

研究者测试了一下文身细胞的实用性。毕竟人体内的各种生理指标都是动态平衡，没有哪个数值是一成不变的。如果血钙稍微升高了一点儿点儿它就报警，那也没法投入使用。

不过让研究者高兴的是，文身细胞稳健地证明了自己。在模拟轻微高血钙（1.6mM）和中度高血钙（1.8mM）的钙粒子浓度下，文身细胞都产生了足够肉眼观察的黑色素，而且要分别持续 24 小时和 12 小时才会出现明显的黑色素沉积。

分别在 12 小时和 24 小时出现明显增长

而且，研究者还将形成的文身放在室温环境下观察了 6 个月，发现文身并没有随着时间流逝而消失，这说明文身还是很稳定的，并不那么容易被身体代谢掉。

6 个月内黑色素减少有限

接下来就是把文身细胞植入小鼠体内试一试了！为了方便观察，研究者选了没有毛发的裸鼠，在它们的身体一侧植入封装好的文身细胞，一侧植入不同肿瘤组织，有乳腺癌、结肠癌这样会造成高血钙的癌症，也有腺瘤这样与高血钙无关的。

结果令人激动啊，移植了高血钙相关肿瘤的小鼠都在植入位置上长出了一块文身，对照的小鼠则完全没有变黑的迹象！更令人激动的是，在实验进行的 38 天内，这些裸鼠可完全没有患病的迹象，都活泼得很呢！

对比很鲜明啊

可以说是超级激动啦~ 要是这种文身细胞在人体内也能够同样起效的话，那么它应该可以帮助高风险人群监测肿瘤发生，癌症就可以在很早的阶段被查出、被治愈啦~

当然，与高血钙相关的也不仅仅是癌症，还有甲亢、肉芽肿、认知障碍、肾衰等等疾病，这种细胞只能是作为一种辅助的筛查手段，具体确诊还是要看医生们的！

Fussenegger 表示，这个思路不仅仅可以用在监测癌症上，它可以对任何生物标志物进行监测，将来这种文身细胞很可能会应用在许多缓慢进展的疾病上，例如神经退行性疾病。[13]

参考资料：

[1] K. Spindler, [The man in the ice under special consideration of paleo-pathological evidence]. Verh. Dtsch. Ges. Pathol. 85, 229–236 (2001).

[2] Ziegler, SL (1922). "Multicolor Tattooing of the Cornea". Transactions of the American Ophthalmological Society. 20: 71–87. PMC 1318311 Freely accessible. PMID 16692612.

[3] S. Vassileva, E. Hristakieva, Medical applications of tattooing. Clin. Dermatol. 25, 367–374(2007).

[4] http://stm.sciencemag.org/content/10/437/eaap8562

[5] A. F. Stewart, Clinical practice. Hypercalcemia associated with cancer. N. Engl. J. Med. 352,373–379 (2005).

[6] J. Liao, A. Schneider, N. S. Datta, L. K. McCauley, Extracellular calcium as a candidate mediator of prostate cancer skeletal metastasis. Cancer Res. 66, 9065–9073 (2006).

[7] G. Amuthan, G. Biswas, H. K. Ananadatheerthavarada, C. Vijayasarathy, H. M. Shephard, N. G. Avadhani, Mitochondrial stress-induced calcium signaling, phenotypic changes and invasive behavior in human lung carcinoma A549 cells. Oncogene 21, 7839–7849 (2002).

[8] K. Nakajima, M. Tamai, S. Okaniwa, Y. Nakamura, M. Kobayashi, T. Niwa, N. Horigome, N. Ito, S. Suzuki, S. Nishio, M. Komatsu, Humoral hypercalcemia associated with gastric carcinoma secreting parathyroid hormone: A case report and review of the literature.Endocr. J. 60, 557–562 (2013).

[9] J. T. S. Sargent, O. P. Smith, Haematological emergencies managing hypercalcaemia in adults and children with haematological disorders. Br. J. Haematol. 149, 465–477 (2010).

[10] K. Hizaki, H. Yamamoto, H. Taniguchi, Y. Adachi, M. Nakazawa, T. Tanuma, N. Kato, Y. Sukawa, J. V. Sanchez, H. Suzuki, S. Sasaki, K. Imai, Y. Shinomura, Epigenetic inactivation of calcium-sensing receptor in colorectal carcinogenesis. Mod. Pathol. 24,876–884 (2011).

[11] M. F. Carroll, D. S. Schade, A practical approach to hypercalcemia. Am. Fam. Physician 67, 1959–1966 (2003).

[12] A. E. Mirrakhimov, Hypercalcemia of malignancy: An update on pathogenesis and management. N. Am. J. Med. Sci. 7, 483–493 (2015).

[13] https://www.statnews.com/2018/04/18/scientists-biomedical-tattoo-cancer/

文章来源：生物360