科学家试图通过调节大脑振荡改善阿尔兹海默症等神经性疾病

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2015 年 3 月，Li-Huei Tsai 在实验室为一些小鼠设立了一个微小的“迪斯科舞厅”。每天，Tsai 会让它们在仅由摇曳的闪光灯照亮的箱子中呆一个小时。这些被改造用于产生大脑中β淀粉样蛋白斑块（阿尔茨海默氏症的典型标志）的小鼠好奇地爬来爬去。当 Tsai 随后将它们解剖时，和花费同样时间呆在黑暗中的同类相比，参加迷你“舞会”的小鼠明显拥有较低水平的斑块。

Tsai 是美国麻省理工学院（MIT）神经科学家。她介绍说，自己检查了结果，并且再次进行了核实。“曾经很长一段时间，我并不相信这一结果。”Tsai 团队成功地利用闪烁的灯光清除了来自部分大脑的淀粉样蛋白。闪光灯被调整到 40 赫兹，并且被用于操控这些啮齿类动物的脑波，从而触发一系列消除斑块形成蛋白的生物学效应。尽管在阿尔茨海默氏症小鼠模型中获得的令人振奋的结果很难在人类身上复制，但上述试验提供了一些诱人的可能性。“研究结果令人难以置信并且很可靠，以至于其被完全理解需要一段时间。但我们知道，需要找到一种在人类身上尝试相同事情的办法。”

近 100 年前，科学家辨别出持续在大脑中传送的一波又一波的电活动。不过，他们一直在努力为这些振荡分配一个在行为或大脑功能中所起的明确角色。研究将脑波同睡眠期间的记忆巩固强烈联系在一起，并使其牵扯到处理记忆输入甚至是协调意识。然而，并非每个人都相信脑波具有如此重要的意义。“目前，我们真的不知道它们在做什么。”哥伦比亚大学神经科学家 Michael Shadlen 表示。

如今，包括 Tsai 的发现在内，越来越多的证据表明，脑波同诸如阿尔茨海默氏症、帕金森氏病等神经系统疾病存在有意义的关联。最新工作提供了在不利用药物的情形下，预防甚至逆转此类疾病所造成损伤的可能性。20 余项临床试验正试图通过某种方式调解脑波—— 一些利用闪光灯或者有节奏的声音，但大多数将电流直接应用于大脑或者头皮。它们的目标是治疗从失眠到精神分裂症以及经前焦虑症的所有相关疾病。

强大的脑波

神经元利用离子流入和流出每个细胞时创建的电脉冲进行交流。尽管单个放电神经元无法通过脑电图的电极被捕捉到，但当一群神经元同步重复放电时，便会以穿过大脑的振荡电涟漪的形式表现出来。

在任何时间点上，一种脑波往往占主导，尽管其他类型也在某种程度上一直存在。长久以来，科学家想知道，如果有的话，这种活动充当了何种目的。过去 30 年间，一些线索开始浮现出来。例如，1994 年，利用小鼠开展的试验发现，睡眠期间发生的振荡活动的独特模式反映了此前学习期间的模式。科学家提出，这些脑波或能帮助巩固记忆。

脑波似乎还影响意识知觉。来自加州大学伯克利分校的 Randolph Helfrich 和同事设计了一种利用名为经颅交流电刺激（tACS）的非侵入性技术增强或者减少伽马振荡的方法。通过调整这些振荡，它们能影响一个人是否感知到垂直或者水平穿行的移动圆点视频。

这些振荡还为破解“捆绑问题” 提供了潜在机制。“捆绑问题”是指大脑如何创建由触及感官的混乱的刺激物“交响曲”在任何时候产生的连贯体验。通过使大脑应对同一事件的神经元放电速率同步，脑波可能确保同一个物体存在关联的所有相关信息在正确的时间到达正确的区域。加州大学伯克利分校认知神经科学家 Robert Knight 表示，协调这些信号对于认知至关重要。“你无法仅祈祷它们会自我组织。”

健康振荡

不过，这些振荡会在某些疾病中遭到破坏。例如，对于帕金森氏病来说，随着身体运动受到损伤，大脑通常开始在运动区域表现出β- 波增加。在健康的大脑中，β- 波在身体移动前是被抑制的。但在帕金森氏病中，神经元似乎陷入了同步的活动模式。这带来了僵化和运动困难。在英国牛津大学研究帕金森氏病的 Peter Brown 介绍说，目前针对该疾病症状的疗法——深度大脑刺激和左旋多巴药物——可能通过减少β- 波发挥作用。

阿尔茨海默氏症患者则表现出伽马振荡的减少。因此，Tsai 和其他人想知道伽马波活动能否被修复，以及这是否将对疾病产生任何影响。

他们从利用光遗传学入手。通过此项技术，大脑细胞被改造，从而可对一道闪光直接作出响应。2009 年，Tsai 团队和当时也在 MIT 工作的 Christopher Moore 合作，首次证明利用该技术向小鼠大脑特定部分驱动伽马振荡是可能的。

Tsai 和同事随后发现，修复这些振荡能调动一系列生物学效应。它会启动导致小神经胶质细胞（大脑中的免疫细胞）改变形状的基因表达发生变化。这些细胞基本上进入“清道夫”模式，从而更好地处理大脑中的有害杂物，比如β- 淀粉样蛋白。美国国家神经障碍和中风研究所所长 Walter Koroshetz 介绍说，同神经免疫联系起来的观点很新鲜且引人注目。“虽然类似于大脑中小神经胶质细胞这样的免疫细胞所起的作用非常重要，但它们并未得到很好的理解。这是目前最热门的研究领域之一。”

迎来转机

无论如何，人们对于利用神经调制而非药物治疗神经系统疾病，显然变得越来越兴奋。“大量证据表明，通过改变神经回路活动，我们可以使帕金森氏病、慢性疼痛、强迫症和抑郁症得到改善。”美国国家心理健康研究所神经科学家、精神病学家 Thomas Insel 表示，这很重要，因为迄今为止针对神经系统疾病的药物治疗一直缺乏特异性。Koroshetz 补充说，资助机构正在急切地寻找具有创新性、非侵入性并且可迅速转移到人类身上的疗法。

与此同时，西北大学神经学家 Phyllis Zee 和同事在健康老年人睡觉期间向他们发送了“粉红噪声”脉冲——听上去有点像瀑布的音频。他们尤其对诱发标志着深度睡眠的δ振荡感兴趣。这方面睡眠随着年龄渐长而减少，并且同巩固记忆的能力下降相关。

目前，Zee 团队发现，刺激增加了这种慢波的振幅，并且同虚假治疗相比，在回想起头一天晚上学到的单词对方面，和 25%~30% 的改善存在关联。其团队正在开展一项临床试验，旨在观察更长时间的声频刺激是否可能帮助人们改善轻度认知功能障碍。

尽管这些技术相对安全，但也存在限制。例如，神经反馈很容易学习，但产生效应需要时间，并且效果通常是短暂的。在利用磁或者声频刺激开展的试验中，很难确切地指出大脑哪个区域受到了影响。“目前，外部大脑刺激领域的研究还相对薄弱。”Knight 表示，很多方法是开环的，意味着它们并未追踪利用脑电图进行神经调制的影响。闭环会更加实际。像 Zee 开展的一些涉及神经反馈的试验已经在这样做。“我认为，这个领域正迎来转机。”Knight 说，“它正在吸引一些严肃的研究。”

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文章来源：生物360