肿瘤领域近期研究进展汇总

1. CAR-T疗法再下一城！Kymriah获批治疗淋巴瘤

近日，美国FDA批准tisagenlecleucel（Kymriah）用于治疗患有复发或难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）的成年患者，其中包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、高度B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤（FL）引起的DLBCL，这些患者经历过2种或更多的系统治疗。

Kymriah是一种CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法，由宾夕法尼亚大学 (University of Pennsylvania) 的研究者和诺华 (Novartis) 公司联合开发，诺华进行商业化和推广。

近日FDA的批准是基于一项名为“JULIET”的2期临床研究，它是一项开放标签、多中心的单臂试验，一共包括10个国家的27个研究中心，招募了160名复发或难治性DLBCL患者，其中有106名患者接受了Kymriah输注。78%的患者患有DLBCL，22％的患者则患有FL转化的DLBCL（17％属于高度）。有44％的患者先前接受过自体HSCT。患者之前接受治疗的平均次数是3。44％的患者在最后一次治疗后复发，56％的患者患有难治性疾病。

结果显示，采用Kymriah治疗的成人复发或难治性DLBCL患者的总体缓解率（ORR）达到50％（95％CI，38％-62％），完全缓解率（CR）为32％，部分缓解率为18％。应答的中位时间尚未达到。

▲Stephen Schuster博士（图片来源：宾夕法尼亚大学官网）

“Kymriah旨在为医生提供一种疗法，能在一些复发性或难治性DLBCL患者中表现出持久的应答效果，这些患者经历过多轮化疗，其中有许多还经历了失败的干细胞移植，” 宾夕法尼亚州大学医学院教授兼Abramson癌症中心淋巴瘤项目主任Stephen J. Schuster博士在一项声明中说：“有了这项批准，医生现在拥有了一种有意义的治疗选择，可以达到并保持长期疗效，无需进行干细胞移植，并且该疗法的安全性稳定。”

2. 降低53%复发风险，诺华新组合疗法获FDA批准

诺华（Novartis）近日宣布，美国FDA已经批准Tafinlar（dabrafenib）与Mekinist（trametinib）的组合，作为BRAF V600E/K突变黑色素瘤患者的辅助疗法。

全球每年约诊断出20万例黑色素瘤新病例，其中约有一半具有BRAF突变。接受手术治疗的黑色素瘤患者有较高的复发风险，因为术后可能有癌细胞残留。对于这类患者，通常会建议使用辅助疗法，以降低黑色素瘤复发的风险。

Tafinlar加Mekinist组合疗法就是这样一款辅助疗法。这两款药物分别针对RAS/RAF/MEK/ERK通路中的丝氨酸/苏氨酸激酶家族BRAF和MEK1/2中的不同激酶，它们在黑色素瘤中常会过量表达或异常激活。联用Tafinlar与Mekinist的效果被证明比单药使用效果好。

此次获批是基于临床试验COMBI-AD的结果。COMBI-AD是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期研究，共包含870例具有BRAF V600E/K突变、先前接受过手术切除的III期黑色素瘤患者。这些患者根据BRAF突变类型和阶段进行分层，并随机分配接受为期12个月的Tafinlar（150mg BID）加Mekinist（2mg QD）组合（n=438）疗法或匹配的安慰剂（n=432）治疗。研究的主要终点是无复发生存期（RFS），次要终点包括总生存期（OS）、无远处转移生存期（DMFS）、免于复发（FFR）和安全性。

在中位随访2.8年后，该研究抵达RFS的主要终点。与安慰剂相比，组合疗法显著降低疾病复发或死亡风险53％（HR: 0.47, 95％CI: 0.39-0.58, p<0.0001）。组合疗法的中位RFS未达到，安慰剂为16.6个月。在所有患者亚组和疾病亚期中，都观察到组合疗法在RFS上的疗效。该组合疗法还改善了患者的OS、DMFS和FFR等关键次要终点。组合疗法的不良事件与其他研究中的结果一致，没有发现新的安全问题。这些结果发表在《New England Journal of Medicine》上。

3. 多发性骨髓瘤新药疗效显著！计划年底提交NDA

日前，Karyopharm Therapeutics公司宣布了其主打新药selinexor治疗难治性多发性骨髓瘤(MM)的临床2b期试验的结果，在对5种已有疗法产生抗性的高度难治性MM患者中，selinexor能够产生显著疗效。

MM是一种由于骨髓中的浆细胞 (plasma cell) 癌变造成的血液肿瘤。癌变的浆细胞在骨髓中不断增生，不但影响正常红细胞和白细胞的生成，而且会造成不正常的抗体在体内过度积累。有很多患者会对所有目前获批的疗法产生抗性，他们迫切需要使用创新机制来控制MM的疗法。

Selinexor是一种口服的选择性核输出抑制剂，与核输出蛋白 (nuclear export protein) XPO1结合并且抑制它的功能，导致肿瘤抑制蛋白在细胞核中积累，从而重新启动或增强它们的肿瘤抑制功能，在引发肿瘤细胞的特异性凋亡的同时，对正常细胞不会产生严重影响。

在名为STORM的多中心、单臂、国际临床2b期试验中，122名接受过多次治疗并且对5种不同疗法产生抗性的难治性MM患者接受了selinexor与低剂量地塞米松(dexamethasone)构成的组合疗法。这些患者的肿瘤对化疗、糖皮质激素、至少一种蛋白酶体抑制剂、至少一种免疫调节药物和CD38抗体疗法产生抗性，他们的肿瘤在接受过最近一次治疗后继续恶化。

结果表明，对于这些难治性MM患者，selinexor的客观缓解率(ORR)达到25.4%。其中有2名达到完全缓解，29名患者达到部分缓解或良好部分缓解(very good partial response, VGPR)。患者的平均缓解时间为4.4个月。与此同时，selinexor在此次试验中表现出的安全性和耐受性与以往试验获得的结果相符。

“25.4%的缓解率和4.4个月的缓解期是非常令人信服的数据，”西奈山医学院 (Mount Sinai School of Medicine) MM项目主任兼血液学和肿瘤内科教授Sundar Jagannath博士说：“对于口服疗法来说，这些数据表明selinexor可能为那些已经尝试过所有现有疗法的难治性患者提供一种令人兴奋的新治疗选择。”

4. 第6款PD-1/L1抑制剂！赛诺菲新药有望今年上市

赛诺菲（Sanofi）与Regeneron Pharmaceuticals近日宣布，美国FDA已经同意优先审评其新药cemiplimab的生物制剂许可申请（BLA），用于治疗不适合进行手术的转移性皮肤鳞状细胞癌（CSCC）患者或局部晚期CSCC患者。FDA预计会在今年10月28日之前给出回应。

皮肤鳞状细胞癌（CSCC）是美国第二大常见的皮肤癌类型，新发病例数每年都在增加。晚期CSCC是致命的非黑色素瘤皮肤癌，每年在美国造成约7000人死亡，但目前还没有FDA批准的用于晚期CSCC的治疗方案，这些患者急需有效治疗来缓解疾病。

Cemiplimab是一款针对检查点抑制剂PD-1的在研人源单克隆抗体，有望改变晚期CSCC难以治疗的现状。它于去年9月获得FDA颁发的突破性疗法认定。今年4月，欧洲药品管理局（EMA）接受cemiplimab的上市许可申请，针对不适合进行手术的转移性CSCC患者或局部晚期CSCC患者。

此次BLA的提交是基于一项在晚期CSCC中进行的2期关键、单臂、开放标签临床试验EMPOWER-CSCC 1的结果，以及来自1期研究的两个晚期CSCC扩展队列的数据。这两项研究都招募了不适合手术的转移性CSCC患者和局部晚期CSCC患者。EMPOWER-CSCC 1的顶线结果已于去年12月公布，1期扩展队列的结果已在2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布。来自这两项临床试验的最新结果将在即将召开的2018年ASCO年会上公布。

5. Foundation Medicine新型液体活检测试获突破性设备认定

日前，药明康德集团合作伙伴Foundation Medicine宣布，美国FDA为其新型液体活检测试颁发了突破性设备认定（以前为Expedited Access Pathway计划）。该测试是FoundationACT®的扩展版本，将包括超过70个基因和基因组生物标志物，用于检测微卫星不稳定性（MSI）和血液肿瘤突变负荷（bTMB）。如果获得批准，该测试将成为首个FDA批准的结合多种伴随诊断（CDx）和多种生物标志物的液体活检测试，以帮助决定合适的肿瘤靶向疗法和免疫疗法。

每种癌症都具有独特的分子谱系。单一的基因组测试可以揭示引起癌症增长的DNA改变，以帮助基于肿瘤的独特基因组谱来确定适合的个体化治疗选择。

下一代测序（NGS）可用于分析已知与实体瘤、肉瘤和血液恶性肿瘤相关的所有四类基因组改变（碱基置换、插入和缺失、拷贝数改变和重排）的癌症标本。由Foundation Medicine开发的这一新型液体活检测试属于NGS体外诊断设备，使用从周围全血衍生的血浆分离的循环无细胞DNA（cfDNA）来检测基因组改变以及基因组标签（MSI和bTMB）。Foundation Medicine计划将该测试用作伴随诊断，以识别那些可能从靶向疗法中受益的患者，并为恶性肿瘤患者提供肿瘤突变分析。

此次FDA为该测试颁发的突破性设备认定是因为它符合纳入该项目的必要标准，其中之一是组织样本不可用于测试的癌症患者的肿瘤全面基因组分析有巨大未满足的医疗需求。在该认定下，FDA会与公司合作，努力减少从开发到获批的时间和成本，以尽快造福患者。

“液体活检正在成为一种越来越重要的选择，为晚期癌症患者提供个体化的治疗决策。这些患者对非侵入式的方法有着重要需求，以帮助指导靶向疗法和免疫疗法的使用。在成功完成FoundationOne CDx™实体肿瘤并行审查流程后，我们很高兴继续与FDA合作，将我们的专业知识应用于我们的液体活检专营权，并可能为肿瘤医生提供多种FDA批准的选择，实现由生物标志物驱动的治疗，并最终为患者带来更好的结果，”Foundation Medicine首席医学官Vincent Miller博士说：“此次突破性设备认定的颁布是推进患者精准医疗选择的重要步骤，包括用作多种癌症类型的伴随诊断的可能，这也将帮助我们的生物医药合作伙伴加速他们的研发项目。”

6. TESARO公布卵巢癌新药数据，有望惠及更多患者

日前，药明康德集团合作伙伴TESARO公布了QUADRA研究的结果，该研究旨在评估ZEJULA®（niraparib）对接受过多次治疗的卵巢癌患者的临床益处。该研究成功抵达了预先设定的主要终点，在用生物标志物选择的患者群体中证明了ZEJULA单药治疗的活性。

在美国，每年大约有2.2万多名妇女被诊断为卵巢癌。这一数字在欧洲则高达6.5万。有高达85％的患者会在达到缓解的两年内出现复发。因此，对于这些出现完全缓解或部分缓解的患者来说，如何在化疗后维持她们的“缓解状况”有着巨大而未满足的医疗需求。

ZEJULA（niraparib）是一种聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂，于去年初获得FDA的批准用于复发性卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的维持治疗，这些患者经铂类化疗后有完全或部分缓解。在临床前研究中，ZEJULA可以浓缩于肿瘤，对PARP 1/2的持续抑制率达90％以上，并具有持久的抗肿瘤作用。

之前的研究表明，PARP抑制剂在BRCA突变患者的后期治疗中有活性。此次进行的单臂研究QUADRA旨在评估ZEJULA单药用于四线以上治疗特定卵巢癌患者的疗效和安全性。这些患者中有92%的是PARP抑制剂初治患者，15%的有BRCA突变，三分之二以上的为铂类耐药/难治，63%的曾接受过贝伐珠单抗（bevacizumab）治疗。患者入组后接受每日一次起始剂量为300毫克的niraparib治疗。该研究的主要终点是在PARP抑制剂初治和铂类敏感的四线和五线HRD阳性患者中，由RECIST评估的客观缓解率（ORR）。其他终点包括缓解持续时间（DOR）、疾病控制率、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、安全性和耐受性。

结果显示，ZEJULA在PARP抑制剂初治和铂类敏感的四线和五线HRD阳性患者中显示出活性，ORR为29％，DOR 为9.2个月。对于BRCA突变的四线以上患者，包括铂类敏感、耐药和难治患者，ORR为31％，中位DOR为9.4个月。此外，在ZEJULA起始剂量为300毫克时，最常见的不良事件与之前的研究一致。

7. Keytruda联合疗法有望收获第三个肺癌适应症

日前，默沙东（MSD）公司宣布美国FDA已经接受KEYTRUDA®（pembrolizumab）的补充生物制剂许可申请（sBLA），与培美曲塞（ALIMTA®）和铂类化疗（卡铂或顺铂）联合用于转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。FDA同时授予该sBLA优先审评资格，预计会在今年9月23日前进行回应。

肺癌可以分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌两种，其中NSCLC约占所有病例的85%。晚期转移性（IV期）肺癌患者的预后情况不佳，5年生存率仅为2%。这一患者群体对于新的可以延长生命的疗法有着巨大的需求。

默沙东带来的重磅免疫疗法Keytruda作为一款PD-1抗体，可以提高人体免疫系统检测和抗击肿瘤细胞的能力，为晚期癌症患者带来希望。它是一种人源化单克隆抗体，能阻断PD-1及其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，从而激活可能影响肿瘤细胞和健康细胞的T淋巴细胞。目前，Keytruda已在多国获批治疗黑色素瘤、NSCLC、头颈部鳞状细胞癌、经典霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、胃癌等晚期癌症。

此次sBLA的提交是基于近期在美国癌症研究协会（AACR）2018年年会上公布并在《New England Journal of Medicine》上发表的3期临床试验KEYNOTE-189的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）结果。KEYNOTE-189是KEYNOTE-021（队列G）的一项确认试验，这项2期研究将Keytruda与化疗（培美曲塞加卡铂）联合，用于一线治疗转移性非鳞状NSCLC患者，不论PD-L1的表达情况如何。如果该疗法获批，这将标志着Keytruda在美国获得的第三个用于转移性NSCLC的适应症。去年5月，FDA基于PFS数据加速批准Keytruda联合培美曲塞和卡铂，用于一线治疗转移性非鳞状NSCLC患者。此次加上OS的数据，该联合疗法有望获得完全批准。

参考资料

[1] FDA Approves Tisagenlecleucel for Large B-Cell lymphoma

[2] Novartis receives FDA approval of Tafinlar® + Mekinist® for adjuvant treatment of BRAF V600-mutant melanoma

[3] With Strong Data Karyopharm Intends to Seek FDA Approval for Multiple Myeloma Drug Selinexor

[4] Sanofi: FDA to Conduct Priority Review of Cemiplimab as a Potential Treatment for Advanced Cutaneous Squamous Cell Carcinoma

[5] Foundation Medicine’s New Liquid Biopsy Assay Granted Breakthrough Device Designation by U.S. Food and Drug Administration

[6] TESARO Announces Positive Top-Line Results From Quadra Trial of ZEJULA®

[7] Merck Looks to Snag Another FDA Approval for Keytruda in Lung Cancer

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文章来源：新浪医药