《自然医学》：科学家成功将难治型乳腺癌变成易治型乳腺癌

大刘在《三体 3：死神永生》中描绘了一种叫做“二向箔”的高级武器：极高文明发出一张卡片大小的“二向箔”，可以将整个三维立体的太阳系压缩为二维平面。

这就是我们熟知的“降维打击”。

让人没想到的是，前几年一些互联网领域的战士，把这个思想用到了与竞争对手的商业大战中。例如，梁宁在《产品思维 30 讲》里提到的 360 杀毒大战瑞星，以及小米手机的崛起。

很显然，“降维打击”是个能改变游戏规则的战术手段。

更没有想到的是，瑞典隆德大学（Lund University）和卡罗林斯卡学院（Karolinska Institutet）联合研究团队的科学家把“降维打击”思想用到了癌症治疗上，成功将一种无药可医的、癌细胞与周边细胞形成“立体通信网络”的乳腺癌，变成另一种容易治疗的、癌细胞被“点状孤立”的乳腺癌 [1]。

当然，这个新疗法也将改变难治乳腺癌的治疗规则。

这项由隆德大学 Kristian Pietras 领导的研究，近期发表在著名期刊《自然医学》上。毕业于内蒙古医科大学、现为卡罗林斯卡学院助理教授的 Li Hong，是本研究的并列第一作者。

Kristian Pietras 教授

乳腺癌对女性健康的威胁，想必不用我们再多说了。按分子分型，乳腺癌可以分为 luminal 型、HER-2（+）型和 Basal-like 型。其中表达雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）的 luminal 型大约占到所有乳腺癌病例的 70% 左右 [2]，这类乳腺癌预后好，相对容易治疗，目前常用的治疗药物有他莫昔芬，氟维司群或芳香化酶抑制剂[3]。

而 Basal-like 型乳腺癌患者就没有那么幸运了，这部分患者占 10%-15%，不表达激素受体 [2]，因此上面的药物对这部分患者基本无效。由于缺乏有效的治疗靶点，在所有乳腺癌类型中，Basal-like 型乳腺癌具有最高的复发率，最短的复发时间和最差的总体存活率[4，5]。因此，迫切需要开发针对 Basal-like 型乳腺癌患者的新治疗方法。

luminal 型乳腺癌细胞对化药敏感

近年来科学家对肿瘤微环境的研究和认识，给治疗 Basal-like 型乳腺癌打开了一个新方向。

在过去的很长一段时间，我们的所有注意力基本都是集中在癌细胞本身，对组成肿瘤的其他组织和细胞关注的很少，甚至可以说是没有。直到我们逐渐认识到，原来癌细胞周围的非癌细胞也会影响到肿瘤的进展 [6]。科学家开始意识到，肿瘤必须被看做由多种细胞组成的复杂实体，这又为肿瘤的治疗打开了新思路。

癌相关成纤维细胞（CAFs）就是其中一个，也是研究的比较多的一个。癌相关成纤维细胞是肿瘤基质的主要组成细胞类型，它们会分泌各种因子，通过刺激血管生成，免疫调节和促炎因子来支持肿瘤生长和进展 [7，8]。不过在是否可以把癌相关成纤维细胞当做癌症的标志物，或治疗靶点上，科学家却产生了分歧[9，10]。

Basal-like 型的乳腺癌对化疗药物不敏感

Pietras 教授在肿瘤微环境方面有很深的造诣。在之前的研究中，他们已经发现癌细胞分泌的一种叫做血小板衍生生长因子 CC（platelet-derived growth factor，PDGF-CC）的蛋白，与肿瘤中的癌相关成纤维细胞关系暧昧[11]。

那么在乳腺癌中，PDGF-CC 与肿瘤的进展和预后有没有关系呢？之前还没有相关的研究。

他们对 3 个乳腺癌队列的 1440 个乳腺癌样本进行研究 [12-14]，发现 PDGF-CC 的表达与乳腺癌预后差有关。而且在健康的乳腺细胞和 luminal 型乳腺癌细胞中，PDGF-CC 的表达是受限制的，或者不表达。

Basal-like 型的乳腺癌预后差与 PDGF-CC 有关

如此看来，Basal-like 型乳腺癌预后差 PDGF-CC 肯定脱不了干系。

深入的研究发现，在 Basal-like 型这种最具侵袭性和复发性的乳腺癌中，癌细胞会分泌 PDGF-CC，调节肿瘤中的癌相关成纤维细胞相关基因的表达，这些基因表达的蛋白反过来又作用于 Basal-like 型乳腺癌细胞，抑制激素受体的形成。这就直接导致这类乳腺癌细胞对他莫昔芬等对 luminal 型乳腺癌有效的药物不起作用。

原来癌细胞与癌相关成纤维细胞之间通过旁分泌作用，在肿瘤中形成了一个立体的通信网络，互相调节。

左是 luminal 型乳腺癌细胞，与 CAFs 之间没有信号串扰；

右是 Basal-like 型乳腺癌细胞，可以通过 PDGF-CC 与 CAFs 互动

从这个层面上讲，与 luminal 型乳腺癌相比，Basal-like 型乳腺癌拥有更高的维度。

那就打掉它试试。让乳腺癌细胞失去与癌相关成纤维细胞之间的联系，变成一个个孤立的点。

Pietras 团队发现，无论是敲掉表达 PDGF-CC 的基因还是用他们研发的抗体药物阻断 PDGF-CC 信号通路，移植到模式小鼠身上的 Basal-like 型乳腺癌肿瘤的生长速度大幅降低。

移植时间与肿瘤体积之间的关系。

蓝色代表 PDGF-CC 还在，红色代表 PDGF-CC 没了。

如果此时再使用他莫昔芬会有效果吗？

研究人员发现，在 PDGF-CC 能正常产生的模式小鼠身上用他莫昔芬，移植的乳腺癌肿瘤生长不会受到任何影响，这和人体的反应是一致的。他莫昔芬对于 Basal-like 型乳腺癌确实没啥效果。

再来看看那些 PDGF-CC 被干掉的肿瘤。安慰剂组的肿瘤疯狂的生长，但使用他莫昔芬的小鼠，有 71% 的小鼠肿瘤完全消失或显著缩小。

a 图代表 PDGF-CC 还在，b 图代表 PDGF-CC 没了。

终于，Basal-like 型乳腺癌肿瘤变得对他莫昔芬敏感了。

实际上，被“降维打击”的 Basal-like 型乳腺癌，变成了容易治疗、表达雌激素受体（ER）的 luminal 型乳腺癌。一下子将无药可医的乳腺癌类型，变成容易治疗的乳腺癌类型。

可以说，对于 Basal-like 型乳腺癌而言，这是个“改变游戏规则”的新疗法。

编辑神叨叨

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参考资料：

[1]. Roswall P, Bocci M, Bartoschek M, et al. Microenvironmental control of breast cancer subtype elicited through paracrine platelet-derived growth factor-CC signaling[J]. Nature medicine, 2018, 24(4): 463.

[2]. Sørlie T, Perou C M, Tibshirani R, et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2001, 98(19): 10869-10874.

[3]. Ignatiadis M, Sotiriou C. Luminal breast cancer: from biology to treatment[J]. Nature reviews Clinical oncology, 2013, 10(9): 494.

[4]. Voduc K D, Cheang M C U, Tyldesley S, et al. Breast cancer subtypes and the risk of local and regional relapse[J]. Journal of clinical oncology, 2010, 28(10): 1684-1691.

[5]. Prat A, Perou C M. Deconstructing the molecular portraits of breast cancer[J]. Molecular oncology, 2011, 5(1): 5-23.

[6]. Hanahan D, Coussens L M. Accessories to the crime: functions of cells recruited to the tumor microenvironment[J]. Cancer cell, 2012, 21(3): 309-322.

[7]. Pietras K, Östman A. Hallmarks of cancer: interactions with the tumor stroma[J]. Experimental cell research, 2010, 316(8): 1324-1331.

[8]. Kalluri R, Zeisberg M. Fibroblasts in cancer[J]. Nature Reviews Cancer, 2006, 6(5): 392.

[9]. Cortez E, Roswall P, Pietras K. Functional subsets of mesenchymal cell types in the tumor microenvironment[C]//Seminars in cancer biology. Academic Press, 2014, 25: 3-9.

[10]. Augsten M. Cancer-associated fibroblasts as another polarized cell type of the tumor microenvironment[J]. Frontiers in oncology, 2014, 4: 62.

[11]. Anderberg C, Li H, Fredriksson L, et al. Paracrine signaling by platelet-derived growth factor-CC promotes tumor growth by recruitment of cancer-associated fibroblasts[J]. Cancer research, 2009, 69(1): 369-378.

[12]. Theurillat J P, Ingold F, Frei C, et al. NY‐ESO‐1 protein expression in primary breast carcinoma and metastases—correlation with CD8+ T‐cell and CD79a+ plasmacytic/B‐cell infiltration[J]. International journal of cancer, 2007, 120(11): 2411-2417.

[13]. Falck A K, Bendahl P O, Chebil G, et al. Biomarker expression and St Gallen molecular subtype classification in primary tumours, synchronous lymph node metastases and asynchronous relapses in primary breast cancer patients with 10 years’ follow-up[J]. Breast cancer research and treatment, 2013, 140(1): 93-104.

[14]. Falck A K, Bendahl P O, Ingvar C, et al. Analysis of and prognostic information from disseminated tumour cells in bone marrow in primary breast cancer: a prospective observational study[J]. BMC cancer, 2012, 12(1): 403.

文章来源：生物360