《Cell Stem Cell》：禁食可提高肠道干细胞再生能力

    根据麻省理工学院（MIT）生物学家的一项最新研究，衰老相关的干细胞功能丧失可以通过24小时短暂禁食（24-hour fast）得到逆转。更重要的是，新研究发现模拟禁食的药物治疗也能提供相同益处。 

随着年龄增长，人类肠道干细胞开始失去再生能力。干细胞是所有新生肠道细胞的来源，长此以往，这种能力下降会使胃肠道感染或其他肠道疾病越来越难恢复。

根据麻省理工学院（MIT）生物学家的一项最新研究，衰老相关的干细胞功能丧失可以通过24小时短暂禁食（24-hour fast）得到逆转。研究人员发现，禁食显著提高了干细胞再生能力，无论老年还是幼年小鼠效果一样。

禁食过程中，细胞开始分解脂肪酸而不是葡萄糖，这种改变刺激干细胞变得更具再生活性。更厉害的是，研究人员发现，可以用药激活相同代谢开关促进再生。据研究人员称，这种干预手段有助于老年人的胃肠感染或接受化疗的癌症患者康复。

“断食（fasting）对肠道具有许多影响，包括促进再生和改善感染或癌症等肠道疾病，”MIT生物学助理教授、Koch综合癌症研究所成员、本文通讯作者之一Omer Yilmaz说。“我实验室的主要研究目标是了解断食（空腹）从整体（包括成人肠道干细胞再生、修复和老化）改善健康的背后机理。”

MIT生物学教授、Whitehead生物医学研究所成员David Sabatini是本文的共同通讯作者，这篇文章发表于最新出版的《Cell Stem Cell》，文章一作是Whitehead研究所的博后学者Maria Mihaylova和Koch研究所的华人博后学者Chia-Wei Cheng。

文章发现了禁食引起的肠道干细胞代谢转换（从利用碳水化合物到燃烧脂肪），Sabatini说，有意思的是，脂肪酸氧化显著增强了细胞的功能，这一途径的发现将为靶向治疗提供机遇，从而改善衰老相关组织稳态。

启动再生

几十年来，科学家们早已知道低热量摄入有益人类和其他生物延长寿命。Yilmaz等人关注的焦点在于在分子水平上探索禁食对肠道的影响。

肠干细胞负责维持肠道内衬更新（通常每五天更新一次）。当发生损伤或感染时，干细胞是肠道修复能力的关键。随着年龄增长，肠干细胞再生能力下降，损伤后所需的修复时间延长。

“在这项研究中，我们调查了24小时短时禁食对肠干细胞的影响，”Yilmaz说。

小鼠禁食24小时后，研究人员将其肠道干细胞分离出来，在培养皿中将其发育为“肠类器官（organoids）”。研究人员发现，经历短时间禁食的小鼠的干细胞再生能力比正常进食小鼠增加了一倍。

正常小鼠肠干细胞培育的类器官（左）；禁食24小时小鼠肠干细胞生成了更多坚实的肠类器官（右）

“很明显，禁食赋予肠道隐窝形成更多类器官的能力，这项能力由内部的干细胞驱动，”Mihaylova说。“我们在年轻小鼠和老年小鼠身上观察到了相同效果，于是，我们想了解驱动干细胞的分子机制。”

代谢开关

通过对禁食小鼠干细胞进行mRNA测序，研究发现，禁食诱导细胞代谢转变，从原本的消耗葡萄糖转为代谢脂肪酸，激活这种转变的开关是转录因子PPARs，它启动了许多涉及脂肪酸代谢的基因。

研究人员发现，关闭这条途径，禁食就无法促进再生。他们现在正计划研究该代谢开关如何刺激干细胞来增强它们的再生能力。

比较令人欣喜的是，研究人员发现一种分子能模仿PPARs效应，在小鼠体内重现禁食的有益效果。“这非常令人惊讶，”Cheng说。“仅仅激活一个代谢途径就足以逆转某些衰老相关表型。”

研究结果表明，不需要禁食（毕竟这对大多数人来说不太现实），药物治疗也可以刺激再生。一个可从这项研究中获益的群体是接受化疗的癌症患者，因为，化疗通常会对患者的肠道细胞造成伤害。此外，它将帮助经历肠道感染或其他胃肠病的老年人改善生活质量。

研究人员计划深入探索这种疗法的潜在功效，他们也希望继续研究禁食是否会对其他人体组织干细胞再生产生积极影响。

原文检索：Fasting Activates Fatty Acid Oxidation to Enhance Intestinal Stem Cell Function during Homeostasis and Aging. Cell Stem Cell, 2018; 22 (5): 769 DOI: 10.1016/j.stem.2018.04.001

来源：生物通