《Nature》：澳大利亚科学家首次确认人体存在新的 DNA 结构

我们距离 DNA 双螺旋结构的发现已经过去了 65 年。

1953 年 4 月 25 日，《Nature》发表了一篇里程碑式的论文，首次向人类介绍了 DNA 的双螺旋结构。这篇文章的问世就像是朝着生命科学的神秘大门念出了“芝麻开门”的咒语，人们得以一窥生命繁衍的秘密。从那以后，此前被认为不可解释的生命现象都明朗起来，各种生物学上的突破也接踵而至。

如今，DNA 的双螺旋结构已经成为了人类文明发展史上的重大发现，科学家们却并没有停止对 DNA 结构的探索，因为每一个新的发现都有可能改变生命科学的进程。

近日，来自澳大利亚加文医学研究所的科学家首次在人体活细胞内确认了一种新的 DNA 结构：i-motif。这种新确认的结构形似一个扭曲的 DNA“结”，而这一新发现被 发表 于 4 月 23 日的《自然 - 化学》期刊上。

在此次发现之前，人类还从未在活细胞内直接检测到过这种结构。

“当我们大多数人想到 DNA 时，我们就会想到双螺旋结构，”澳大利亚加文医学研究所抗体治疗研究员 Daniel Christ 说，“但是，这项新研究提醒我们，生物中还存在着完全不同的 DNA 结构，而且这些结构很可能对我们的细胞来说非常重要。”

该团队把这种新的 DNA 结构称为“嵌入基序（i-motif）”结构。需要注意的是，这一结构最早在 20 世纪 90 年代就曾被研究人员所发现。

不过，在当时，科学家们认为，i-motif 偏好的环境是可以在实验室内创造的，但似乎不会在体内自然发生，因此科学家认为它不可能存在于人体细胞中。而且，在此次发现之前，科学家也只有在体外见过它，而不是在活细胞中。因此，人们对于这种结构的意义曾充满质疑。

现在，多亏了 Christ 团队，我们知道 i-motif 天然存在于人类细胞中，这也意味着，科学家应该对该结构之于细胞生物学的重要意义给予关注。

新结构 i-motif 是一个 DNA 四链“结”。联合主持这项研究的基因组学家、加文临床基因组学研究中心负责人 Marcel Dinger 解释：“在这个‘结’结构中，同一条 DNA 链上的 C（胞嘧啶）彼此结合；在双螺旋结构中，两条相对链上碱基则互相识别，而且 C 要与 G（鸟嘌呤）结合，两者大相径庭。”

而根据此项新研究第一作者、加文医学研究所 Mahdi Zeraati 的说法，i-motif 是诸多不采用双螺旋形式的 DNA 结构之一。我们的细胞中也可能存在包括 A-DNA、Z-DNA、三链 DNA 和十字形 DNA 在内的其他 DNA 结构，不过，这些结构尚未得到证实。

图丨 G4 DNA 结构模拟图

而在 2013 年，研究人员还曾首次在人类细胞中观察到另一种称为 G -quadruplex（G4）的 DNA 结构，并利用基因工程抗体表明 G4 存在于细胞内。这种结构是除了双螺旋结构以外第一种在人体细胞内被确认的 DNA 结构.

此项新研究也采用了与 2013 年相同的技术，具体而言，研究人员开发了一种能够特异性识别和结合 i-motif 的抗体片段，称之为“ iMab ”，再通过荧光免疫检验法，iMab 标出了 i-motif 的位置。

Dinger 表示，真正让团队着迷的，不仅有活细胞中这些 i-motif 的存在，同时还有这些闪烁着的绿光。团队成员 Zeraati 说：“我们可以看到绿色光点（i-motif）随着时间的推移，出现又消失，这让我们知道它们正在形成，消失，再形成。”

图丨 细胞内 i-motif DNA 结构、以及用于检测它的基于抗体分子工具的演示图

这些光点的明灭意味着 i-motif 折叠出现而又展开消失，周而复始。特别的是，研究人员还发现，在特定的转录阶段（基因开始转化为蛋白质），即 DNA 刚刚开始积极转录时，DNA 折叠成 i-motif 的效率更高。而后，DNA 舒展，变回其常见形态，i-motif 也随之消失。Dinger 认为，这可能意味着 i-motif 在转录过程中发挥着非常特殊的作用。

目前来看，i-motif 通常形成在细胞生命周期的晚期，即 DNA 被积极“读取”时。i-motif 也倾向于出现细胞“启动子区域”，该 DNA 区域控制基因的开启及关闭。同时，i-motif 还倾向于出现在端粒中，而端粒则与衰老息息相关。

然而，尽管研究人员已经知道了这些折叠 DNA 可能出现的区域和时间点，但他们对其控制哪些基因还一无所知，也不知道如果人为介入，中断其结构形成会造成怎样的后果。

凭借这些信息，科学家们猜测，i-motif 似乎有助于开启或关闭基因，并与基因是否被主动读取有关。而 i-motif 的形成又消失的特性，似乎也解释了为何它们此前难以在细胞中被检测到。

但是，确认这种新的结构还只是一个新的开始，仍然有很多关于 i-motif 结构运作的知识有待探讨。Zeraati 说：“我们认为，从 i-motif 的这些动态过程中我们可以发现它的功能。它似乎有可能帮助开合基因，并影响基因能否被主动读取。”

现在，在明确知道细胞中存在这种新的 DNA 形式后，研究人员将努力弄清楚这些结构在我们体内的作用。

“这些变形的 DNA 构象对细胞中蛋白质识别其同源 DNA 序列并发挥其调节功能，具有重要意义，”Zeraati 说，“因此，这些结构的形成对细胞发挥其正常功能可能是至关重要的。而且，这些结构中的任何畸变都可能产生病理结果。”

正如 Zeraati 所解释的那样，这个问题的答案可能非常重要。它不仅仅涉及 i-motif，还可能涵盖 A-DNA、Z-DNA、三链 DNA 和十字形 DNA。

“对于基因组，我们仍知之甚少，甚至可能只了解了百分之一，”Dinger 说，在活细胞中，看到这样的 DNA 结构“使得我们有可能对这部分基因组进行解码并理解其作用”。

图丨 Marcel Dinger

确实，这些奇怪的折叠可能存在于我们每个细胞中。对此，Dinge r 表示，与常规形状的 DNA 相比，DNA 靶向药物与它们的结合或许更为具体，这类药物可能包括有助于治疗癌症的药物。

亚利桑那大学教授、Reglagene 的首席科学官 Laurence Hurley 说，治疗某些癌症的问题之一在于，在靶向有问题的 DNA 片段时药物的选择性不足。不仅如此，这些药物还可能附着在 DNA 的其他部分上，从而可能导致有害的副作用。Hurley 本人并未参与此项新研究。

Hurley 表示：“我对这类发现期待已久。它们为围绕这些新结构所做出的重大治疗努力提供了坚实的基础，并消除了人们关于这些结构存在性及其意义的怀疑。”

解开了新 DNA 结构的功能之谜，我们或许又会进入一个全新的生命科学时代，就像 Dinger 所说的：“在细胞中发现一种全新的 DNA 形态是十分令人兴奋的！这些发现将为针对 DNA 新形态的功能、以及其对健康和疾病的影响所展开的研究工作奠定基础。”

答魔社区整理： 

原文：I-motif DNA structures are formed in the nuclei of human cells

DOI号：10.1038/s41557-018-0046-3