《Science 》：肠道细菌竟会引起肝癌？

关于肠道菌群和癌症的关系，近年来得到了学术界的大量关注。今年 1 月，顶尖学术期刊《科学》更是重磅出击，同期报道了三篇关于肠道菌群如何影响癌症疗法的论文，在该领域掀起了一波小高潮。

▲今年 1 月，肠道菌群与癌症免疫疗法的三篇重磅论文荣登《科学》封面（图片来源：V. Altounian / Science）

而在最新一期《科学》杂志上，来自美国国家癌症研究院（NCI）的科学家们再次取得了突破性的发现。他们的研究表明，肠道菌群竟对肝癌的发病有重要影响！

科学家们是怎么想到研究这两者之间的联系的呢？这是因为在人体内，肝脏所接受到的血液，高达 70% 来自肠道！因此，肝脏难免会受到肠道菌群代谢产物的影响。另外，一些研究也发现，肝脏出现病变的患者，肠道菌群的组成也会出现变化，暗示了两者之间的相关性。这些事实让科学家们决定一探背后的原因。

▲饮用了含有抗生素的水后，小鼠（ABX）更不易罹患肝癌（图片来源：《科学》）

首先，他们设计了一系列实验，来了解肠道菌群究竟会不会影响到肝癌的发病。在实验中，他们给多种小鼠模型投喂了含有抗生素的水，消灭它们体内的菌群。研究发现，无论是自发产生的肿瘤，还是外部植入的肿瘤，在抗生素的作用下，竟然都出现了明显的缩小！此外，转移到肝脏的肿瘤尺寸更小，数目也明显降低。

为什么对肠道菌群的大清理，竟会抑制肝脏肿瘤的生长呢？为了寻找背后的机理，科学家们将注意力放到了肝脏的免疫细胞上。不出他们所料，在抗生素的处理下，小鼠肝脏里的自然杀伤 T 细胞（NKT）数量明显上升，而且它们正是抑制肝脏肿瘤出现的原因——小鼠一旦缺乏这些免疫细胞，或是这些免疫细胞在肝脏中失活，都会让抗生素的“魔力”失效，小鼠也不再对肝癌免疫。

▲肝脏一旦缺乏 NKT 免疫细胞，抗生素就失去了抗癌魔力（图片来源：《科学》）

下一个问题也随之而来：为啥抗生素能促进这些免疫细胞的增长？分子生物学分析发现，这是由于一类叫做 CXCL16 的蛋白质出现了上调。

科学家们敏锐地意识到，CXCL16 的一大控制因素，就是胆汁酸。这是胆汁的主要成分，在肝脏中形成，能协助降解脂肪。在后续的研究中，科学家们果然发现在胆汁酸的作用下，小鼠肝脏 NKT 细胞的数目有所变化，从而影响肝脏肿瘤！

▲本研究的图示（图片来源：《科学》）

最后，研究人员们找到了一种特定的肠道菌株 Clostridium scindens，为整个研究划上了一个完美的句号。在他们提出的模型里，这种细菌在小鼠肠道中参与到了胆汁酸的代谢。在抗生素的处理下，这些细菌数量开始下降，让胆汁酸开始积累。这会促进 CXCL16 的表达，从而提高 NKT 免疫细胞的数目，对肿瘤产生抑制效果。

“我们利用四种肿瘤模型发现，如果你用抗生素去处理小鼠，清除特定的细菌，就会改变肝脏免疫细胞的组成，影响肝脏的肿瘤生长，” 该研究的通讯作者、美国国立癌症研究所旗下癌症研究中心的 Tim Greten 教授说道：“我们从基础研究中得到的发现，能让我们更好地了解癌症，并带来更好的潜在疗法。这是一个非常棒的案例。”

本文题图来自 Science。

参考资料：

[1] Gut microbiome–mediated bile acid metabolism regulates liver cancer via NKT cells

[2] NCI study finds gut microbiome can control antitumor immune function in liver