《Nature》：肠道微生物如何加入抗癌斗争？

2015 年，Bertrand Routy 博士还是 Gustave Roussy 癌症中心的一位博士生的时候，他经常要去医院收集癌症患者的粪便样本。当时他觉得这种行为有失体面。

但是随后 Routy 博士发表的研究结果表明，某些肠道细菌似乎可以提高人们对抗癌治疗的反应。在那之后人们停止了对这类研究的嘲笑。现在，医生已经接受了分析患者的粪便样本，以预测是否会对抗癌药物产生反应。目前，Routy 博士在加拿大蒙特利尔大学健康中心（University of Montreal Health Centre）工作，他认为：“对于很多看不到肠道微生物的临床相关性的人来说，这是一个新世界。”

微生物组的革命已经显著影响了生物医学的方方面面，癌症是这场革命大器晚成的结果。在过去的几十年中，科学家们已经将肠道微生物的组成与几十种似乎无关的疾病联系起来——从抑郁症到肥胖症。癌症和微生物也具有一定联系：炎症会影响某些肿瘤，还有一些类型的癌症具有感染性。随着新一类药物——癌症免疫疗法的爆发性增长，科学家们正在探索肠道微生物群如何与这些疗法相互作用，以及如何利用这些更好地发挥抗癌效果。

在小鼠和人类中初步发现肠道细菌可以对这类抗癌药物产生影响后，科学家们开始试图破译其中的机制。许多临床试验正在测试是否可以操纵肠道微生物群，来改善治疗结果。

一些支持者认为，微生物组的策略可能会改变癌症治疗的游戏规则。“这很聪明，”德克萨斯州休斯敦 MD 安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）的外科医生 Jennifer Wargo 博士说。但其他人担心，现在进入临床还为时过早。美国马萨诸塞州波士顿哈佛大学公共卫生学院（Harvard T. H. Chan School of Public Health）流行病学家 William Hanage 博士认为这一想法“非常有趣”，但他对“目前只提到（微生物组的）有利影响”感到担忧。

有趣的关系

虽然微生物对免疫疗法的影响近三年才出现，但是探索肠道细菌与癌症之间关系的历史则更长。上世纪 90 年代，科学家首次将传染性幽门螺杆菌与胃癌联系起来。从那时起，研究还发现了其他细菌与癌症的发生和发展有关。这些微生物能激活炎症反应并破坏粘液层，保护身体免受外来入侵物的伤害，从而创造出有利于肿瘤生长的环境。另外，它们通过使细胞对抗癌药物产生抗性，来促进癌细胞生存。

肠道细菌也可以帮助抵抗肿瘤。2013 年，由 Gustave Roussy 癌症中心的 Laurence Zitvogel 博士领导的一个小组和由马里兰州 Bethesda 国家癌症研究所的免疫学家 Romina Goldszmid 博士和 Giorgio Trinchieri 博士领导的小组表明，一些癌症治疗依靠肠道微生物群来激活免疫系统。

Zitvogel 博士的研究小组发现，化疗药环磷酰胺破坏肠道的粘液层后，使一些肠道细菌进入淋巴结和脾脏，激活特定的免疫细胞。对于体内缺乏微生物或用了抗生素的小鼠，药物在很大程度上失去了抗癌作用。

通过观察之后，Zitvogel 博士决定探索肠道细菌是否会影响检查点抑制剂这一类免疫疗法的反应。这类药物通常是靶向细胞表面分子（如 CTLA4 和 PD1）的抗体，通过激活人体的免疫系统对抗肿瘤细胞，治疗多种类型的癌症。但只有 20-40% 的患者对检查点抑制剂有反应。

▲检查点抑制剂这一类免疫疗法（如 CTLA4 和 PD1）通常是靶向细胞表面分子的抗体，通过激活人体的免疫系统对抗肿瘤细胞，治疗多种类型的癌症。但只有 20-40% 的患者对检查点抑制剂有反应。（图片来源：《Nature》）

2015 年，Zitvogel 博士和她的团队证明无菌小鼠对某种检查点抑制剂药物没有反应，并且给小鼠特定细菌（Bacteroides fragilis）后，治疗效果得以改善。

这个观点开始在学术界流行。伊利诺伊州芝加哥大学（University of Chicago）的癌症临床医生 Thomas Gajewski 博士报道，双歧杆菌微生物增加了小鼠对癌症免疫治疗的反应。这些肠道细菌能提高一些免疫细胞消灭肿瘤的能力。

Wargo 博士在 2014 年的一次会议上看到了这些结果，并且在返回德克萨斯州后立即开始收集接受免疫治疗的皮肤癌患者的粪便样本。去年 11 月，Wargo 博士，Gajewski 博士和 Zitvogel 博士在《科学》上公布了研究结果，证实人体中的免疫疗法的积极反应与特定的肠道细菌种类有关。那些因为不相关的感染而服用抗生素的人对免疫疗法的反应往往很差。

为了进一步证实这种关联，研究人员将患者体内的细菌转移到相同癌症的小鼠模型中。结果表明，移植了“有益”细菌的小鼠，比移植了对免疫疗法无效的患者体内细菌的小鼠，肿瘤生长的体积更小。“所有这些结论都非常令人兴奋，”波士顿儿童医院的微生物学家 Neeraj Surana 博士说：“它们为微生物科学应用到临床治疗提供了可能性。”

走向临床

研究人员正在证实这种可能性。宾夕法尼亚州匹兹堡大学（University of Pittsburgh）的免疫学家 Hassane Zarour 博士与默沙东（MSD）合作，收集来自对检查点抑制剂治疗有反应的患者的粪便细菌，并将其转移到无反应者的肠道中，这一过程称为粪便微生物组移植。默沙东已经投入了约 90 万美元，该试验将在未来几周内启动。

Wargo 博士正在计划进行类似的试验。她与加利福尼亚州旧金山的帕克癌症免疫疗法研究所（Parker Institute for Cancer Immunotherapy）和位于马萨诸塞州剑桥的生物技术公司 Seres Therapeutics 一起合作，验证粪便移植能否有效重塑无反应者的肠道微生物群。

在一些非癌症疾病中，微生物组移植正在成为主流治疗手段。今年 2 月份，美国传染病协会（Infectious Diseases Society of America）建议使用这种疗法治疗艰难梭菌（Clostridium difficile）肠道感染的患者。但这种方法会有意外感染致病微生物的风险，因此将细菌移植给患者之前必须仔细筛选捐赠者和粪便样本。目前，已经有公司试图开发出更安全、使用简便的微生物药物。Seres Therapeutics 公司，帕克研究所（Parker Institute）和 Wargo 博士正在从对治疗有积极反应患者的粪便中提取细菌，开发出一款药物并且进行临床评估。

Gajewski 博士和剑桥生物技术公司 Evelo Biosciences 合作研究类似的方法。他们的试验将评估含有单一菌株的两种药物对不同类型癌症患者（包括结肠癌和皮肤癌）的影响。

Zitvogel 博士还没有计划开始临床试验，但她创办了一家初创公司 EverImmune，也在开发一种基于微生物组的药物。

目前，微生物与免疫治疗相互作用机制尚不清楚。一个被广泛接受的假设是，微生物通过促进免疫系统激活，从而增强机体对肿瘤的反应。但确切的机制，包括哪种细菌能调节免疫细胞，仍然是一个谜。

研究人员希望临床试验将有助于解决这个问题。Wargo 博士正在研究细菌代谢物。她的团队希望从患者的粪便和血液中找到能预测治疗效果的特定代谢标志，同时记录试验参与者的肿瘤和血液中的免疫细胞数量。

Gajewski 博士认为，微生物可能通过刺激肠道细胞产生某些分子来释放免疫反应。他的团队正在测试循环免疫细胞前体是否会在给予小鼠特定细菌时改变其行为。

为时尚早，还是恰到好处？

鉴于不确定性，一些科学家认为在人体中测试这些方法存在风险。Surana 博士说，一些试验参与者可能会出现副作用。改变个体微生物组的构成也可能导致其他健康问题。

粪便移植有很多未知因素。Wargo 博士说，他们已在非癌症人群中证明这种疗法是安全和有效的，但也会导致意想不到的结果，包括体重增加和肥胖。Wargo 博士认为，“我们需要从这些试验中学习。”

Gajewski 博士计划一次只测试一种双歧杆菌菌株的效果，他有充分的理由保持自信。“人类服用双歧杆菌已经有一千年历史了”。这些细菌存在于婴儿的肠道，随着成长而减少，所以它们至少应该是安全的，他补充道。

但目前还不清楚单个菌种是否可以帮助癌症患者，如果能的话，是什么细菌发挥作用。去年发表在《科学》杂志上的几篇论文，都声称不同的细菌能获得最好的治疗结果，即使是对于相同的癌症和疗法。

Wargo 博士说，研究人员观察了来自法国和美国的癌症患者，因此饮食可以解释其中的一些差异。但样品采集，数据分析和统计方法的差异也可能导致结果偏差。法国国家农业研究所的生物学家 Joël Doré博士在 2011 年启动了国际人类微生物组标准（International Human Microbiome Standards，IHMS）项目，目的是提高微生物组研究的数据重现性。

Hanage 博士举例说，即使是对美国患有同一类型癌症的人进行分析的两个研究报告，确定与积极反应相关的微生物也仅有部分重叠。如果研究人员不能找出这些差异的原因，他们可能无法解释试验的结果。

Hanage 博士指出，在开始临床试验之前，这三个小组应该尝试重现对方的结果，产生一组“有益”微生物。这些细菌中的任何一种都可能是有用的方法。但是不一致可能意味着结果不能重复。

这是微生物组研究常见的一个问题。剑桥麻省理工学院的微生物学家和癌症生物学家 Susan Erdman 博士说，IHMS 项目制定的标准应该会提供帮助，但是科学家们不一定愿意采纳。她认为，采用统一标准可能会以创新为代价——通过在不同的环境中进行实验，研究人员才能有新发现。

Wargo 博士表示，医院应该规范采集样本和分析的方法，以及在更大的患者群体中验证研究。自去年以来，她的研究小组分析了 500 多名接受过不同疗法的皮肤癌患者的粪便。研究人员正在分析用两种免疫疗法联合治疗的患者，以确定哪些肠道细菌可以调节对这种组合疗法的反应。Wargo 博士希望肠道微生物群最终能帮助确定哪些患者会对哪些抗癌治疗有反应。“我们能用它来做生物标记物吗？这是一个有挑战的问题。”她说。

在短期内，科学家会收集更多的样本。在癌症治疗领域，“肠道微生物研究已经从被忽视变成超流行”。现在，科学家只需要不辜负自己的声誉。

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原文：How gut microbes are joining the fight against cancer

DOI号：10.1038/d41586-018-05208-8