《Science》子刊：“强迫症”疗法的副作用 或可治疗糖尿病

谈到副作用，大多数人都会联想到“刺激性”、“毒性”等等不良反应，但有时候副作用也会带来意想不到的发现，甚至会改变药物的主要用途。最著名的副作用“转正”的例子，莫过于原本研发用来治疗心血管疾病的万艾可（俗称“伟哥”），因为临床试验发现的副作用而最终改弦易辙用于治疗男性勃起功能障碍。除了药物会有副作用，荷兰科研人员发现治疗“强迫症”的脑深部电刺激（deep brain stimulation，DBS）疗法也有副作用——竟然可以改善2型糖尿病的病情。

时间回到几年前的荷兰，一位罹患强迫性神经失调（obsessive-compulsive disorder，OCD，简称“强迫症”）的53岁男子就医，医生建议了一种较新但颇有前途的脑深部电刺激疗法。这种方法也称为“脑起搏器”植入术，通过微创手术在大脑中植入电极，释放高频电刺激信号抑制异常神经电活动，将紊乱的神经递质恢复到相对正常的功能状态，从而缓解症状、提高生活质量。然而“无心插柳柳成荫”，研究者发现患者手术后出现了让人惊喜的副作用，他的2型糖尿病病情得到了改善。^[1]

一项新的研究表明脑电脉冲刺激有助于改善糖尿病。图片来源于网络

糖尿病是由遗传和环境因素共同引起的一种以糖代谢紊乱为主要表现的临床综合征，主要分为1型糖尿病和2型糖尿病。两种类型在病因、症状、治疗方法等方面都存在不同。1型糖尿病，通常在儿童期开始，胰岛素细胞被破坏，导致不能正常分泌胰岛素。2型糖尿病，通常由不良基因、不良饮食习惯和缺乏锻炼所触发，胰岛素发挥的作用减弱。这两类糖尿病目前都还难以治愈，全球糖尿病的患病率正处于快速上升期，日益成为严重威胁人类健康的全球性慢性疾病。我国的糖尿病发病率也攀升迅猛，患病人群已达到1亿多，中国已经成为名副其实的“全球糖尿病第一大国”。据中国慢性病前瞻性研究（China Kadoorie Biobank Study，CKB研究）发现，相较无糖尿病者，中国成人糖尿病患者人均减寿9年，死亡率足足翻了一番。^[2]

1型糖尿病和2型糖尿病。图片来源于网络

近年来，科研人员一直在探究不同的方法来治疗糖尿病，比如开发新型药物、智能血糖监控和给药系统、基因治疗等等。荷兰科研人员的这项意外发现，为治疗糖尿病找到了一种新的可能性。不过，脑部的电刺激到底如何改善患者2型糖尿病的病情？阿姆斯特丹学术医学中心（Academic Medical Center）的内分泌学家Mireille J. Serlie和Susanne E. la Fleur等人经过一系列的人类和小鼠实验，终于弄明白了这一“副作用”的分子机理，为未来的进一步应用铺平了道路。近日，他们的工作发表在Science Translational Medicine 杂志上，并被选为封面文章。

当期封面。图片来源：Sci. Transl. Med.

为了研究脑深部电刺激改善糖尿病的机理，研究者请回了之前那位“幸运”的强迫症患者，又招募了另外14名植入脑深部电刺激设备但没有糖尿病的男性和女性受试者，进行了一系列人类试验。首先，研究团队将刺激设备关闭了17小时，并测量他们的空腹血糖水平以及胰岛素响应，结果发现脑深部电刺激确实显著增加了所有受试者的胰岛素敏感性。

脑深部电刺激疗法刺激的是大脑的腹侧纹状体（ventral striatum）区域，小鼠实验表明，这一区域神经元受刺激后释放的多巴胺在血糖调节中起着关键性作用。为了研究人体是否也存在类似的血糖调节机制，研究者给10名健康男性服用了一种降低多巴胺水平的药物，结果这些受试者的胰岛素敏感性均降低，进一步支持了之前的结论。

多巴胺水平降低对健康受试者胰岛素敏感性的影响。图片来源：Sci. Transl. Med.

研究者还使用了通过激光来控制活细胞的光遗传学技术来刺激小鼠的纹状体神经元，当神经细胞释放更多的多巴胺时，其他细胞从血液中吸收葡萄糖的速度也加快。这些发现都支持了研究者的假设——大脑纹状体神经元通过释放多巴胺调节全身的葡萄糖代谢。

光遗传学研究多巴胺对小鼠葡萄糖代谢的影响。图片来源：Sci. Transl. Med.

不过，也有科学家对该发现的应用前景表示谨慎，他们认为尽管是个微创手术，但脑深部电刺激疗法对大多数糖尿病患者而言并不现实。还有人认为，多数糖尿病患者因为体内细胞和器官长时间暴露在高血糖、高胰岛素环境下，可能已经发生不可逆的改变，脑深部电刺激疗法可能疗效堪忧。Mireille J. Serlie也同意这一点，但她表示在疾病早期，该方法应该可以提高人们对胰岛素的利用效率。^[1]

无论如何，在糖尿病尚无法治愈的今天，发现一种新的潜在治疗方案依然鼓舞人心。或许未来可以找到更简单且更安全的方法来刺激大脑，又或许可以找到新的药物来提高多巴胺水平，谁又说得准呢？

Striatal dopamine regulates systemic glucose metabolism in humans and mice

Sci. Transl. Med., 2018, DOI: 10.1126/scitranslmed.aar3752

参考文献：

1. http://www.sciencemag.org/news/2018/05/could-deep-brain-stimulation-help-zap-diabetes

2. Association Between Diabetes and Cause-Specific Mortality in Rural and Urban Areas of China. JAMA, 2017, 317, 280-289, DOI: 10.1001/jama.2016.19720