五年磨一剑！恶性脑肿瘤基因图谱全版图绘制完成！

日前，一项关于胶质母细胞瘤的最新成果在线发表于国际权威学术期刊 Nature Communications 上。该研究由杜克大学讲席教授阎海主导，杜克大学及约翰霍普金斯大学研究人员共同完成。

该研究首次发现了两种新的胶质母细胞瘤分子分型，从而完成了 TERTpWT-IDHWT（TERT 启动子野生型 -IDH 野生型）胶质母细胞瘤基因谱的绘制。该突破性发现有望开发针对致死性脑肿瘤的靶向疗法，令更多患者受益。

图：成人弥漫性胶质瘤整体分子分型中胶质母细胞瘤的新基因亚型

胶质母细胞瘤是成年人最常见且最致命的原发性恶性脑肿瘤。尽管有积极治疗，但中位总生存期小于 15 个月。对其基因谱的解析和分子分型的发展，为提升胶质母细胞瘤的临床治疗水平、改善预后提供了重要的支撑。

作为脑胶质瘤分子分型研究的开拓者，阎海教授于 2008 年首次发现了异柠檬酸脱氢酶（IDH）基因突变在脑胶质瘤中的重要作用；2013 年，他又发现端粒逆转录酶（TERT）启动子突变是多种常见肿瘤的关键驱动因素，可作为脑胶质瘤分子分型的又一重要依据。后续研究显示， IDH 基因的突变和 TERT 启动子的突变可对大约 80% 的胶质瘤患者进行分子分型。

为此， 2014 年底，阎海教授受世界卫生组织邀请，参与编写新版《WHO 中枢神经系统肿瘤分类》指南，引入 IDH1/ 2 等脑肿瘤分子分型标准，这是人类历史上第一次将分子分型纳入诊断金标准。

然而，仍有 20% 的胶质瘤患者无 TERT 启动子和 IDH 基因突变，而这类患者通常预后最差，这部分肿瘤被命名为 TERTpWT-IDHWT 胶质母细胞瘤，没有成熟的遗传生物标记物，也就无法通过客观的生物标记物进行分型。

在 2018 年发表的最新研究中，阎海教授及其合作者首次通过全基因组测序绘制了 TERTpWT-IDHWT 的基因谱。

图：TERTpWT-IDHWT 胶质母细胞瘤体细胞编码改变的突变图谱

研究者发现，TERTpWT-IDHWT 肿瘤实际上由端粒维持相关的两个亚群组成，即 SMARCAL1 的失活突变导致的端粒延长，和 TERT 上游染色体重排导致的端粒激活。根据这两种新发现的端粒维持相关的机制，可以将 TERTpWT-IDHWT 肿瘤分为两个分子亚型。即 TERT 结构重排导致的端粒酶阳性亚型（IDHWT -TERTSV）和 ATRX 或 SMARCAL1 突变导致的 ALT 阳性亚型（IDHWT -ALT）。

图：在 TERTpWT-IDHWT 胶质母细胞瘤中 SMARCAL1 和 ATRX 的失活性突变以及 TERT 上游的重排十分常见，并且与不同的端粒维持机制有关

该项研究继 IDH 突变和 TERT 启动子突变后，基本完成了胶质母细胞瘤基因图谱的绘制，基于这一发现，胶质母细胞瘤的分子分型有望进行更新。

更重要的是，研究者在较年轻的 TERTpWT -IDHWT 胶质母细胞瘤成年患者中发现，BRAF 基因存在高频突变，这为 BRAF V600E/MEK 的靶向药物的使用提供了依据。

阎海教授表示：“肿瘤细胞的逃逸与生存对于药物研发可能具有非常重要的意义。寻求这些肿瘤细胞永生的机制非常重要，但非常不易。当癌症细胞被锁定时，癌细胞往往会狡猾的进行伪装和变换，因此了解多样的基因通路，可以帮助找到对付这种逃逸的办法。”

参考资料：

[1]. Diplas B H, He X, Brosnan-Cashman J A, et al. The genomic landscape of TERT promoter wildtype-IDH wildtype glioblastoma[J]. Nature communications, 2018, 9(1): 2087.