”生物毒液“如何用于非阿片类药物研发？

虽然全美正面临着一场涉及数千条生命和数十亿美元医疗费用的阿片类药物滥用危机，但只有少数药物研究公司投身于研究开发替代性、非成瘾性的慢性疼痛治疗药物，其中大多数都是致力于转化研究的小型生物技术公司。总部位于西雅图的 Kineta 在免疫学和炎症方面具有很强的背景，他们开发非上瘾性疼痛药物的独特方法不仅可以治疗疼痛，而且还能通过疾病改善变革阿片类药物滥用的现状。Kineta 在实验室中的耕耘终于获得了回报，该公司最近与知名生物技术企业 Genentech 签署了一项价值 3.59 亿美元的研究协议，共同进一步开发其慢性疼痛新药项目。

Kineta 的首席执行官是 Shawn Iadonato 博士，在创立 Kineta 之前，他曾共同创立并担任 Illumigen Biosciences 的首席科学官，成功领导该公司抗丙型肝炎药物的发现和临床前开发，最终促成了 Illumigen 在 2007 年 12 月出售给 Cubist 医药公司（现属于默沙东公司）。在加入 Illumigen 之前，Iadonato 博士管理华盛顿大学（University of Washington）的人类基因组中心。

药明康德最近与 Iadonato 博士进行深入交流，他与我们分享了 Kineta 在慢性疼痛方面的研究，以及这一新的治疗慢性疼痛的非成瘾疗法的最新进展。

为什么医药行业在开发阿片类止痛药有效替代品方面进展缓慢？

Shawn Iadonato 博士：目前，只有相当少的公司正在开发疼痛的治疗方法，许多公司正在退出这个领域。这可能有几个原因。首先，在临床试验中证明药物对慢性疼痛患者有效，是非常具有挑战性的。这些试验经常表现出高安慰剂效应（placebo effect），使得证明药物的真正效果变得更加困难。由于许多结果是患者自我报告的测量指标，患者对药物响应的变化差异很大，而且与安慰剂或对照药物相比难以有显著差异。其次，商业市场也更具挑战性。与标准护理和低成本仿制药相比，监管机构需要看到明显的临床差异和 / 或更好的安全性。我觉得这是开发新型疼痛疗法变少的原因。

我相信，开发出一种能获得市场成功的慢性疼痛新疗法，仍然有很大机会。它需要与市场上现有的和研发中的药物有差异性，并且能提供更好的疗效和安全性。

是否应该有更多的激励措施来促进公司开发非成瘾性疼痛治疗药物？如果是，您会建议什么？

Shawn Iadonato 博士：阿片类药物危机已在全美流行并成为紧急事件。我确实认为需要采取额外的激励措施来加速新疗法的上市。美国国家卫生研究院（NIH）或其他政府机构可以增加对开发非阿片类止痛药的资助，这将鼓励更多的公司和研究人员进行研究。

此外，可以实施类似于现有的罕见病药物开发激励措施的政策。包括研发税收抵免，补贴，扩大市场专利期和加强监管审查。FDA 可以提供突破性疗法认定来加速批准程序，并免除使用新型非阿片类药物治疗慢性疼痛患者的费用。这些激励措施已经成功加速了罕见病治疗药物的开发，现在已经出现挽救生命的药物。

开发新型非阿片类药物疗法的生物医药公司是解决这个问题的一方面。另一方面，需要多方面的努力来彻底解决美国目前面临的阿片类药物滥用危机。

什么促使贵公司进入这一领域？

Shawn Iadonato 博士：Kineta 在免疫学和炎症方面拥有丰富的经验，这与疼痛药物的靶点非常吻合。最初吸引我们参与该领域是，有机会开发一种具有疼痛疾病修饰的产品。疼痛并不是真的被当成一种疾病，而是疾病的一种症状，用于治疗疼痛的大多数药物，如典型的阿片类药物，实际上是掩盖了大脑对疼痛的感受。我们有机会研究一种不仅是掩盖疼痛，可能具有疾病修饰特性、神经保护作用或抗炎作用的药物，这非常令人兴奋。

您公司的非阿片类止痛药开发技术是什么，你们怎么使用这些技术？

Shawn Iadonato 博士：Kineta 的靶点是身体的外周神经元受体，称为α9/α10 烟碱乙酰胆碱受体（nAChR）。我们的α9/α10 nAChR 拮抗剂来自一种加勒比海原生的小圆锥蜗牛 Conus regius 的毒液。因为这种受体只存在于外周神经系统，而不是脑和脊髓中，所以靶向它的药物可能不会具有与阿片类药物相同的严重副作用。我们认为这种药物有机会阻止受伤部位的疼痛，而不会有潜在的致瘾性，耐受性，改变性——这些是阿片类药物常见的对认知和呼吸协调的影响。这种药物也不会有类似阿片类药物所导致的耐受性和成瘾性问题。Kineta 正在开发一种每周一次的皮下注射剂，来治疗慢性疼痛症状。

药明康德：如何比较你们的止痛药与阿片类止痛药的疗效？

Shawn Iadonato 博士：Kineta 的同型肽α9/α10 nAChR 拮抗剂与阿片类药物不同。它们在几种临床前动物模型中均表现出镇痛特性。但真正有差异的是，我们在研究中观察到抗炎和神经保护作用。我们相信这种组合疗法可能会提供一种疾病修饰疗法，可以缓解或阻断慢性疼痛的发展。

在某些情况下，是因为大脑和脊髓之间的正反馈循环使人们感觉到慢性疼痛，在伤害过后很长时间仍然持续表现为疼痛。这种现象被称为中枢敏化。我们认为靶向α9/α10 nAChR 的潜在作用机制之一可能是通过不同作用机制的组合来阻止中枢敏化作用。通过靶向α9/α10 nAChR，我们可以潜在地在中枢致敏之前解决疼痛的原因，而不是通过阻断神经递质来掩盖疼痛。

▲Kineta 的在研产品线（图片来源：Kineta 官网）

迄今为止的研究表明，由于靶点不在中枢神经系统（CNS）中表达，靶向α9/α10 nAChR 的药物可能不像阿片类药物一样具有致瘾性和耐受性特征。在使用我们的药物所治疗的动物中，没有看到阿片类药物导致的典型行为——认知，运动协调的改变。我们希望这种药物没有任何与大脑有关的或 CNS 相关的副作用，包括成瘾和耐受。

你们的方法与该领域的其他技术有何不同？你们有什么优势？

Shawn Iadonato 博士：目前正在研究开发的治疗方法中，非阿片类药物管线非常薄弱。除阿片类药物外，我们现有治疗疼痛的大部分药物实际上只是改变用途的药物，如抗抑郁药的新适应症，或阿片类药物改剂型。

正在开发的非阿片类药物很少。Kineta 的α9/α10 nAChR 拮抗剂因其新颖的作用机制而显得独特。它是一款“first in class”的新药。此外，由于其抗炎和神经保护作用，它有望改变疾病，例如减缓或停止慢性疼痛的进展。这与开发中的 gabapentinoids 类药物和其他新疗法不同。

你们的药物有哪些风险和副作用？

Shawn Iadonato 博士：Kineta 的疗法已经在临床前证实有效，因为α9/α10 nAChR 主要在外周神经系统而不是在 CNS 中表达。我们相信这个新靶点的药物不会有任何中枢神经介导的效应，例如耐受性，成瘾性以及对呼吸和心血管功能的影响。迄今为止，我们还没有看到任何与药物有关的副作用或毒性。但是，我们会更充分地评估临床试验中的潜在副作用。

你们的技术将用于哪些疼痛适应症？

Shawn Iadonato 博士：Kineta 已经在几种不同的疼痛动物模型中测试了先导化合物的功效，包括脊柱神经痛，化疗引起的神经病和糖尿病性神经病。由于α9/α10 nAChR 药物靶点主要存在于外周神经系统中，因此我们认为该药物最适用的适应症是神经病理性疼痛。Kineta 特别感兴趣的是下背部疼痛，这种疼痛的原因是神经被挤压或压缩，通常是由脊髓损伤引起。此外，化疗诱导的神经病理性疼痛也是α9/α10 nAChR 拮抗剂的另一个潜在适应症。这两种适应症具有独特的商业价值，因为目前没有或很少有其他产品用于治疗这些类型的慢性疼痛。

药明康德：成瘾性阿片类药物应该被摒弃，还是应该在治疗慢性疼痛方面占有一席之地？

Shawn Iadonato 博士：目前的现实是，美国大约有 1 亿人患有慢性疼痛。这方面存在巨大的未满足医疗需求。我不认为阿片类药物应该或将被淘汰，因为它们是有效的疗法！它们很有效，而且非常必要，它们目前还没有有效的替代方案。在新疗法获得批准之前，医生将继续使用阿片类药物。Kineta 正在努力为患有慢性疼痛的患者开发替代方案。

能谈谈你们与 Genentech 的合作吗？

Shawn Iadonato 博士：Kineta 已成功将新药项目推进临床前研究，但我们相信这项合作可加速药物开发。我们最近与 Genentech 签署了独家选择权和许可协议，将围绕药物靶点开展合作。Kineta 在未来两年内执行大部分开发工作，Genentech 将围绕作用机制开展研究。考虑到这种药物具有新颖的作用机制和新靶点，Genentech 是 Kineta 在这一项目上的理想战略合作伙伴，因为这是一家创新的，科学驱动的公司。

你们的技术 / 新药对医疗保健系统有什么影响？会带来大量的成本节省吗？

Shawn Iadonato 博士：每天约有 50 人死于处方阿片类药物过量，这对社会造成了巨大的损失。Altarum 最近发表的一项研究结果表明，自 2001 年以来，阿片类药物危机带来的额外医疗费用已超过 1 万亿美元。此外，如果目前的死亡率持续，阿片类药物流行将在 2017 年到 2020 年之间造成额外的 5000 亿美元医疗费用。

在治疗疼痛方面，有效而且不会上瘾的非阿片类药物存在巨大的医疗需求。由于我们开发的是非阿片类药物，因此早期的试验数据表明，它不会像市场上现有的阿片类药物一样具有耐受性和成瘾性。

为目前使用的阿片类药物提供替代疗法会对患者的治疗效果和成本产生重大影响。我们目前正在花费大量医疗资源来治疗慢性疼痛患者。然而，治疗药物成瘾和过量的下游成本正在给患者、医疗系统和政府带来不可持续的沉重负担。提供更安全有效的非阿片类药物疗法肯定会对医疗保健成本产生重大影响。

你们的非成瘾性慢性疼痛治疗药物多久可以在美国上市？

Shawn Iadonato 博士：我们计划在今年晚些时候提交 IND 研究，并在 2019 年启动首次人体试验的 1 期研究。我们还需要通过开展 2 期和 3 期研究来进行完整的临床开发计划。如果所有的临床开发都按计划进行，我们可能会在五年内推出这种产品。