《科学》：中国科学家发现降脂基因 吃多少牛羊肉也不得高血脂

2003 年，一群研究人员在研究一个法国的家族性高胆固醇血症家族时发现，家族中很多成员的 1 号染色体上存在一个基因的突变，它就是 PCSK9[1]。在研究人员都在努力寻找降低心血管疾病的“幕后黑手”，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的办法之时，PCSK9 的出现为他们提供了一个新的靶点。

它可以结合低密度脂蛋白受体，使受体降解，导致 LDL- C 的水平升高。之后，大量研究人员投入了 PCSK9 的研究中，一系列临床试验证明，PCSK9 抑制剂可以将 LDL- C 的水平降低 50% 甚至更多！2015 年，第一款 PCSK9 抑制剂获得 FDA 批准上市，从靶点的发现到药物上市，仅仅花费了 12 年。有研究人员认为，PCSK9 抑制剂是大剂量他汀药物的潜在颠覆者，“后他汀时代”开始了。

现在，我们中国的科学家可能也站在了一个伟大发现的起点上！在最新的《科学》杂志上，武汉大学生命科学学院院长宋保亮教授和新疆医科大学第一附属医院马依彤教授共同带领团队发表研究 [2]，他们在我国哈萨克族的一个家族中发现了一个突变后能够使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）保持在低水平、减少胆固醇吸收的“保护基因”LIMA1，还阐述了它的作用机制。在此之前，LIMA1 从来没有被发现和脂质代谢有关。

马依彤教授（左）与宋保亮教授（右）

新秀 PCSK9 抑制剂和老将他汀都是通过降低 LDL- C 来发挥作用的。LDL- C 的水平也是基因和环境共同作用的结果，大约有 40%-50% 的差异是由遗传因素决定的 [3]，但是对于相关的基因，研究人员知道的还很少。

宋教授长期致力于脂质代谢研究，他的团队关注到，我国的哈萨克族人民没有参与过与脂质代谢相关的全基因组关联分析研究（GWAS），而且他们是祖国西部的主要民族之一，生活的地区又比较偏僻“隔离”，通常都是“内部消化”，和本族的人结婚。所以研究人员认为，对他们的家系进行研究，或许会有一些新的发现。

在进行中国西部心血管疾病风险调查研究时，研究人员发现有一个哈萨克族家庭是遗传的低水平 LDL-C，他们一下子嗅到了一丝不寻常的气息，于是对这个家族中三名具有低水平 LDL- C 的成员和一个 LDL- C 水平正常的成员进行了全外显子组测序。经过对比和验证，研究人员确定，导致了这个家族成员具有遗传性低水平 LDL- C 的“福星”就是位于 12 号染色体上，发生了移码突变的 LIMA1 基因（小声哔哔一下移码突变，就是说 DNA 的碱基序列中有一个或几个碱基插入或是缺失产生的突变，会导致整个序列的严重改变，之后得到的氨基酸序列和蛋白质也会与不突变的相差很多）。

LIMA1 的序列，未突变（WT）和突变（MT）的对比

携带这个突变的家族成员胆固醇的吸收率明显下降，血液中 LDL- C 和总胆固醇的水平显著低于其他成员，但高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甘油三酯和血糖的水平都不受影响。

对于突变携带者胆固醇的吸收率降低这个特点，研究人员在小鼠中进行了实验。胆固醇的吸收主要是在肠道中。在小鼠的小肠中，研究人员发现了 LIMA1 的高表达。他们敲除了小鼠肠道中的 LIMA1 基因，然后给小鼠口服了用放射性同位素标记的胆固醇，经过追踪发现胆固醇的吸收减少了大约 40%，剩下没有吸收的都随着粪便排泄出去了。

普通小鼠（WT）和敲除了 LIMA1 小鼠（I-Lima1-/-）胆固醇吸收的对比

研究人员还给小鼠们喂食了胆固醇含量大大超标的高胆固醇饮食，敲除了 LIMA1 的小鼠也很争气，它们的总胆固醇水平与普通小鼠相比增加了 63%，而普通小鼠的这个数字是 300%！另外，它们的 HDL- C 和 LDL- C 水平也明显降低了。这仅仅是一个基因的作用，真的是很优秀了。

发现了这样一个靶点当然还不够，LIMA1 作为一个全新的与脂质代谢有关的基因，它是如何发挥作用，影响胆固醇吸收的呢？

胆固醇在肠道中的吸收需要 NPC1L1 蛋白的转运 [4]，它以自身为载体，将游离的胆固醇抓住，运送到肠道上皮细胞中，被肠道吸收。通过实验，研究人员发现，LIMA1、NPC1L1 还有肌球蛋白（myosin）Vb 共同生活在小肠内，肌球蛋白 Vb 也是参与细胞内和细胞间物质运输的一种蛋白，可以将化学物质从细胞膜上送入细胞内部，而且这三者似乎是一种“绑定关系”。

进一步的研究表明，LIMA1 蛋白是一个“支架蛋白”，支架蛋白是“蛋白质专用胶水”，他可以同时结合至少两个蛋白，用自己把这些功能相关的蛋白粘在一起，保证它们参与的生命活动的特异性和高效性。套用在这个研究里就是说，LIMA1 把 NPC1L1 和肌球蛋白 Vb 这两个都能够参与物质运输的蛋白粘在了一起，以复合体的形式高效的帮助小肠吸收胆固醇。

所以，当 LIMA1 突变之后，胶水失去粘性，复合体拆伙，小肠中胆固醇的吸收也就减少了。

LIMA1（玫红色，中间）将 NPC1L1（绿色）和肌球蛋白 Vb（蓝色）粘在一起，形成复合体

除了被研究的这特殊的一家之外，研究人员又找了 510 名 LDL- C 水平正常和 509 名 LDL- C 水平偏低的哈萨克族人进行测序，在偏低人群中也找到了一个类似的突变。不过在达拉斯心脏研究队列（在美国德克萨斯州达拉斯县居民中进行的一项多民族抽样调查）的 4000 多人中进行的 LIMA1 突变的搜索就没有找到携带者。

现在，越来越多的研究发现，降低 LDL- C 的水平可以降低心血管疾病的风险，而他汀类药物、PCSK9 抑制剂还有依折麦布（胆固醇吸收抑制剂）的使用也相当广泛，可是实际上，还是有很多患者的 LDL- C 水平无法下降到理想范围 [5]，每年心血管疾病的发病率也依然在攀升。所以在心血管疾病领域，新靶点和药物的需求还是非常强烈，LIMA1 的发现，或许会带来一个新的开始。

编辑神叨叨

官方新闻里说“这个研究有助于理解为什么哈萨克族人虽然消耗较多牛羊肉，但是心血管疾病患病率低于汉族人。”诶？教练！我也想学这个！（教练：闭嘴！）

P 了个 S：国内的制药企业大佬们看看啊！近水楼台先得月了解一下~

参考文献：

[1] Abifadel M, Varret M, Rabès J P, et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia[J]. Nature genetics, 2003, 34(2): 154.

[2] http://science.sciencemag.org/content/360/6393/1087

[3] Pilia G, Chen W M, Scuteri A, et al. Heritability of cardiovascular and personality traits in 6,148 Sardinians[J]. PLoS genetics, 2006, 2(8): e132.

[4] Altmann S W, Davis H R, Zhu L, et al. Niemann-Pick C1 Like 1 protein is critical for intestinal cholesterol absorption[J]. Science, 2004, 303(5661): 1201-1204.

[5] Golomb B A, Evans M A. Statin adverse effects[J]. American Journal of Cardiovascular Drugs, 2008, 8(6): 373-418.