本周重磅学术期刊封面论文：让 CAR- T 疗法更为安全的新发现

《科学》： 对类人猿基因组的高分辨率比较分析

哪些基因差异让人类与众不同是科学界长期努力解决的问题。在基因测序技术飞速发展的今天，这项工作意味着对不同类人猿谱系之间的基因差异进行全面细致的比较分析。迄今为止，大多数非人灵长类的基因组序列都或多或少地受到了人类基因组的影响，因为在测序数据中存在许多空缺，而且这些基因组序列在组建时使用人类基因组作为参考。为了克服这个缺陷，华盛顿大学医学院 (University of Washington School of Medicine) 的研究人员利用高覆盖率的单分子实时长读测序技术，对一只黑猩猩 (chimpanzee)，一只红猩猩(orangutan) 和两个人的基因组进行了测序，并且在不以人类基因组序列为参考的情况下组建它们的基因组序列。这些新建的基因组序列将基因注释和基因组序列的连续性提高了 30-500 倍。基因组序列连续性的提高让研究人员可以更系统的对人类和猩猩的基因组序列进行比较，从而发现更多人类独特的基因变异，更深入地理解让人类与众不同的遗传因素。

《Science Translational Medicine》：治疗嗜酸性粒细胞性食管炎的新方法

嗜酸性粒细胞性食管炎 (eosinophilic esophagitis，EoE) 是一种过敏反应导致的食道炎症，它会让患者难于进食。而上皮屏障完整性的破坏在引发过敏反应中起到很重要的作用。辛辛那提儿童医院医疗中心 (Cincinnati Children’s Hospital Medical Center) 的研究人员对 EoE 患者食道样本的分析发现样本中名为 SPINK7 的丝氨酸蛋白酶抑制剂水平下降。体外实验表明抑制 SPINK7 会导致蛋白酶破坏上皮屏障的完整性，并且引发炎性细胞因子的生成。而广谱丝氨酸蛋白酶抑制剂能够逆转抑制 SPINK7 导致的病理特征。这项研究表明 SPINK7 和它靶向的蛋白酶在调节粘膜分化，上皮屏障功能和炎性反应方面有关键作用。蛋白酶抑制剂可能成为治疗 EoE 和其它过敏性疾病的有效疗法。

《Science Signaling》：TRPM7 离子通道调节 B 淋巴细胞的发育和功能

瞬时受体电位 (transient receptor potential channels, TRP) 通道家族是一个广泛表达的根据不同化学和物理刺激来调节细胞内离子浓度的离子通道家族。其中 TRPM7 是一个独特的二价阳离子通道，因为它不但是一个离子通道，而且是一个蛋白激酶。本期《Science Signaling》刊登了两篇研究论文，从不同角度描述了 TRPM7 通道对 B 淋巴细胞的发育和功能的影响。加拿大多伦多大学 (University of Toronto) 的研究人员发现，在 B 淋巴细胞中敲除 TRMP7 基因会在小鼠中阻断成熟外周 B 细胞的产生。阻断 TRMP7 的蛋白激酶活性不会影响 B 细胞的成熟，而补充细胞外镁离子可以在体外实验中挽救 TRPM7 缺失的 B 细胞的发育过程。这项研究表明，TRPM7 的离子通道功能是 B 细胞发育过程中必不可少的因素。该课题组的另一篇科学论文表明，TRPM7 的离子通道功能和蛋白激酶功能在调节 B 细胞激活过程中起到重要作用。阻断 TRPM7 的蛋白激酶或离子通道功能都会减弱 B 细胞的抗原内化和对 T 细胞的抗原呈现。

《自然》：鲨鱼和鳐鱼不同感知电场能力的分子机制

鲨鱼和鳐鱼 (skate) 这类古老的软骨鱼拥有独特的电感 (electrosensory) 器官，它们能够感知环境中微弱的电场并且将这些信息传输到中枢神经系统。鲨鱼利用这种电觉 (electroception) 帮助捕食，而鳐鱼则利用它来与同类交流。加州大学旧金山分校 (University of California, San Francisco) 的研究人员通过对鲨鱼和鳐鱼电感细胞的分析，发现它们的电感细胞具备不同的生理特性。虽然两种鱼类都使用类似的低阈值电压门控钙通道 (low threshold voltage-gated calcium channel) 来启动细胞反应，但是在鲨鱼电感细胞中表达着独特的钾离子通道。它让细胞能够重复产生强劲的峰电位，从而促使神经突触迅速释放所有突触囊泡。而鳐鱼的钙离子激活的钾通道产生幅度较小的可调膜电压振荡，这导致突触囊泡的释放随着刺激信号而变化。这项研究表明，动物的感觉系统能够通过特定的分子和生物物理改变来适应动物的生活方式或者生活环境。

《Nature Medicine》：让 CAR- T 疗法更为安全的新发现

CAR- T 疗法虽然在治疗白血病和淋巴瘤等多种血癌方面有出色的疗效，但是很多接受治疗的患者同时会出现称为细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome, CRS) 的毒副作用。一部分患者会出现更为严重的神经毒性副作用，这些严重副作用可能危及患者生命。在本期《Nature Medicine》刊登的两篇研究论文中，来自纽约纪念斯隆 - 凯特琳癌症中心 (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) 和意大利 San Raffaele 医院科学研究所 (San Raffaele Hospital Scientific Institute) 的研究人员，通过构建创新小鼠模型，发现宿主单核细胞和巨噬细胞释放的 IL- 1 和 IL- 6 是产生 CRS 和神经毒性的关键因素。更重要的是，这两个团队同时发现抑制 IL- 1 受体功能的药物 anakinra 能够在不影响 CAR- T 疗法抗癌效果的同时，有效抑制 CRS 和神经毒性的产生。Anakinra 已经获得 FDA 批准用于治疗类风湿关节炎。这些研究表明可能有更好的方法来防治 CAR- T 疗法的毒副作用，这对 CAR- T 疗法的推广有重要意义。

《PNAS》：全球范围内对海拔梯度的保护现状

山脉虽然只占全球陆地面积的 20%，但是它们是生物多样性的热点，容纳着大量植物和动物物种，其中包括稀有和濒危物种。保护区是维持地球生物多样性的关键因素，如今陆地上保护区的面积已经增长到全球陆地面积的 15%。但是很多保护区的设定并不能有效地保护物种，而在山区这一问题尤为明显。由于山地生物的分布会随着气候变化而改变，这导致现有的保护区在气候变暖的未来无法起到保护物种的作用。理论上保护区应该覆盖不同的海拔梯度，这样当山地生物的分布区域因为气候变化而改变时，它们仍然会受到保护区的保护。加州大学伯克利分校 (University of California, Berkley) 的研究人员通过对全球 1010 座山脉的 44155 个保护区的调查分析发现，对山脉海拔梯度的保护远未达到最佳，很多保护区没有对海拔梯度作出任何保护。对山脉海拔梯度的保护程度在非洲和亚洲最低，在北美洲和大洋洲最高。研究人员建议在设定保护区时，应该把保护海拔梯度作为首要因素，这会增强保护区的生态代表性并且帮助物种随着气候变化迁移。