《细胞》子刊：双合成致死疗法或可彻底清除特定癌细胞

许多癌症与细胞自我修复机制出现故障有关。名为BRCA（BReast CAncer susceptibility gene）的蛋白质在细胞修复DNA损伤的过程中起关键作用，它突变时会促进癌症发展。如果在癌细胞中禁用BRCA修复系统，它们有可能转向备用修复机制，借此逃避靶向药物治疗。

近来，美国费城天普大学（Temple University）路易斯卡茨医学院（LKSOM）的科学家们发现，同时使用两种靶向疗法，双管齐下进行治疗，可以消除癌细胞至少两种备用修复机制。这种治疗策略有效地减少了癌细胞可用的修复途径，有助于消灭癌细胞。描述这种双合成致死性（dual synthetic lethality）的论文发表在近日的《细胞》子刊《Cell Reports》上。

BRCA基因产生的蛋白质参与DNA修复。当其发生突变，变成缺陷型时，DNA修复就可能无法正常进行，导致某些类型癌症（如乳腺癌和卵巢癌）的发生。BRCA突变可以是遗传性（生殖细胞）或自发性（体细胞）。BRCA基因突变约占遗传性乳腺癌的25％至30％，和所有乳腺癌5％至10％。据估计，约72％的具有遗传性BRCA1突变的人，和约69％的具有BRCA2突变的人，会在80岁前患上乳腺癌。而在每年约2.2万多名被诊断为卵巢癌的女性中，大约15％至20％的患者携带BRCA基因突变。

BRCA蛋白主要修复DNA单链损伤，并且起维持细胞遗传稳定性的重要作用。具有BRCA缺陷突变的癌细胞通常是依赖于聚ADP-核糖聚合酶1（PARP1）蛋白介导的DNA修复。PARP是细胞中另一种重要的DNA修复蛋白，主要修复DNA双链损伤。BRCA突变型癌细胞由于BRCA失活，DNA修复非常依赖于PARP，倘若PARP活性进一步受到抑制，这些细胞分裂时就会产生大量无法修复的DNA损伤，导致癌细胞死亡。临床上，PARP1抑制剂可显著提高患有遗传性BRCA突变的癌症患者的无进展存活期。

▲用PARP和RAD52抑制剂组合疗法在BRCA缺陷型肿瘤中发挥双重合成致死效应（图片来源：Cell Report）

然而，随着时间的推移，PARP1抑制剂的有效性会下降，患者最终出现癌症复发。据本论文资深研究员， 微生物及免疫学教授Tomasz Skorski博士介绍，癌细胞有多种保护自己免于死亡的方式，PARP1抑制剂会失效，是因为只靶向一种DNA修复途径是不够的。“肿瘤细胞最终通过激活BRCA介导的另一个备份修复途径来逃避PARP1抑制，” Skorski博士说：“我们以前的研究表明，RAD52修复途径是一条潜在的逃避路线，所以我们同时抑制PARP1和RAD52，来看是否能引发对癌细胞更有效的杀伤力。”

Skorski博士的团队首先在具有BRCA缺陷型的实体瘤和白血病细胞系中进行了一系列体外实验。他们使用一种在研RAD52抑制剂，证明了RAD52抑制剂能增强PARP抑制剂olaparib的抑癌作用。Olaparib是美国FDA批准的首个PARP抑制剂，用于治疗部分卵巢癌和乳腺癌等多种癌症，它也是首个有潜力利用DNA损伤应答（DDR）通路缺陷（如BRCA突变），来优先杀死癌细胞的靶向疗法。这项研究的结果显示，对于所有肿瘤类型，RAD52抑制剂加olaparib的双重抑制疗法彻底清除了BRCA缺陷型肿瘤细胞！

然后，研究者在小鼠中针对BRCA缺陷型肿瘤测试了双重抑制疗法的效果。小鼠试验的结果与体外细胞系试验的结果类似。研究者发现，双重抑制疗法在体内对肿瘤具有强烈的作用，并显示出比任何单一疗法更高的活性。

重要的是，体外和体内试验的结果都表明，具有正常BRCA活性的健康细胞并不受双重抑制的影响！“正常细胞继续使用BRCA介导的修复途径作为主要DNA修复途径，并不会特别依赖PARP1或RAD52，” 该论文第一作者，博士生Katherine Sullivan-Reed解释说。不对正常细胞造成太大伤害的疗法，有助于降低患者使用靶向治疗时可能出现的副作用严重程度。

这项新研究显示，对肿瘤患者进行BRCA缺陷型基因测序筛选，并为其开发一种能抑制RAD52的药物来与PARP抑制剂同时使用，有望成为一种行之有效的治疗策略。Skorski博士的团队计划继续研究其他DNA修复途径，希望通过调控这些途径对BRCA缺陷型肿瘤细胞造成重大后果，但正常细胞却不会受到太大影响。 “我们的主要目标之一是找到能杀死癌细胞的额外目标，而不增加对正常细胞的毒性。” Skorski博士补充说。

我们祝贺Skorski博士的团队，希望这一发现能带来有效的新药，通过靶向细胞修复途径来帮助患者杀死癌细胞。