Nature最新揭秘：人为何会“想睡觉”？

长时间的清醒会导致认知障碍，而睡眠能够通过分子生物化学的改变来“刷新”大脑，这些变化影响着神经元的可塑性和大脑的功能。然而，多年来，“想睡觉”背后的分子基础一直没有被很好地理解。

目前关于睡眠-觉醒周期（sleep-wake cycle）的理论表明，觉醒编码记忆，而睡眠则巩固记忆并修复突触内稳态。此外，科学家们猜测，与睡意有关的分子底物（molecular substrate）应该出现在大脑的所有区域，并在清醒时逐渐积累，在睡眠中逐渐消失。

图片来源：Nature（https://doi.org/10.1038/s41586-018-0218-8）

6月13日发表的这项题为“Quantitative phosphoproteomic analysis of the molecular substrates of sleep need”的成果显示，蛋白质磷酸化可能是产生睡意的关键。

研究中，科学家们鉴定并量化了两类小鼠中多种不同的大脑蛋白质的磷酸化水平。其中一类是睡眠剥夺的小鼠（sleep-deprived mice），另一类是睡眠时间和睡眠需求都增加的突变小鼠（Sleepy mutant mice）。免疫化学和质谱分析结果显示，在两类小鼠的整个大脑中，蛋白质磷酸化增加的模式是相似的，且表现出了剂量依赖性。

“蛋白质功能可以通过位点特异性磷酸化来启动或关闭，也可以通过多位点的累积磷酸化来调节。因此，磷酸化模式可能能够揭示睡眠需求背后的分子机制。” 论文的第一作者Zhiqiang Wang解释道。

By comparing the brains of sleep-deprived mice and Sleepy mutant mice, the phosphorylation of 80 proteins, named SNIPPs (Sleep-Need-Index-Phosphoproteins), was found to be increased along with sleep need. Credit: University of Tsukuba

通过对磷酸化变化数量（quantity of change）的分析，研究人员确定了80种在小鼠困倦时过度磷酸化（hyper-phosphorylated）的蛋白质，并将这种蛋白命名为SNIPPs（Sleep-Need-Index-PhosphoProteins）。SNIPPs主要是突触蛋白，其磷酸化状态（phospho-state）会随睡眠需求发生改变。

研究还发现，长时间的觉醒会导致过度磷酸化（hyper-phosphorylation），而睡眠则会促进大脑蛋白质组的总体去磷酸化。考虑到睡眠-觉醒周期会影响认知，作者们认为，这项研究将帮助理解对应最佳大脑功能的睡眠-觉醒模式。

“我们的发现表明，SNIPPs的磷酸化/去磷酸化周期可能是大脑调节睡眠-觉醒稳态的主要方式。”论文的共同通讯作者Masashi Yanagisawa总结道。

原文：Quantitative phosphoproteomic analysis of the molecular substrates of sleep need

DOI号：10.1038/s41586-018-0218-8