《Nature》：宏基因组研究发现土壤中含大量潜在新型抗生素资源

6 月 13 日，加州大学伯克利分校 的科学家在《Nature》发表 论文称，他们利用宏基因组测序鉴定出数百种土壤细菌基因表达的复杂和重要分子。新基因之所以现在才被发现，是因为这些微生物无法在培养皿中生长。

新研究鉴定出来的基因很多都来自未知细菌群落，这些微生物生产的抗生素和抗真菌素将来或许可以帮助人类对抗细菌或真菌感染。

时至今日，新抗生素挖掘速度变慢，致病细菌对现有药物抵抗力越来越强。美国疾病控制和预防中心估计，在美国每年至少 200 万人感染耐药细菌，超过 23000 人死于这些细菌感染。

加州大学的科学家们在加利福尼亚州北部草甸 4 -16 英寸深处采集了 60 份 10g 土壤样本，据此研究小组成员组装了大约 1000 种不同微生物（包括细菌和古细菌）的基因组，报道了 360 种新鉴定细菌物种，而这些细菌生产的复杂分子，许多都类似现有的已知抗生素。

研究人员说，这是基因组学测序和组装领域报道过的最复杂的微生物群落。富含腐殖质的土壤里面埋藏着成千上万种不同微生物，大多数数量微少。文章报道的这 1000 个基因组在数量上具有多样性：一些基因组能代表土壤中 1% 的微生物种类，但大多数是更罕见的。

“土壤是基因组解析宏基因组学的最后一块处女地，”加州大学伯克利分校地球和行星科学，以及环境科学、政策和管理学教授 Jill Banfield 说。“土壤中富含许多、许多、许多不同种类的有机体，其中大多与生物密切相关，但是由于丰度极低，我们很难将它们一一分离。”

虽然研究人员发现了这些复杂的基因组，但他们还不知道数百种新分子的确切化学结构。他们已经与其他生物学家合作，打算先合成 20 多个基因，然后插入其他生物中让它们表达成蛋白质，尝试鉴定出这些蛋白质的功能，如果它们是酶，它们就有能力制造复杂分子，最后再看这些分子是否具有抗生素或其他特性。

除了抗生素或抗真菌，这些分子宝库也许也蕴藏着其他科学研究或商业功能，就像当年在细菌中发现的 CRISPR-Cas9 基因编辑工具一样，过去人们一直认为土壤微生物是抗癌药物和免疫抑制剂的主要来源。

近年来，一些研究工作者从土壤中提取 DNA，并将它们随机插入细菌以寻找新抗生素，这种“功能宏基因组学”可能会错过那些由大基因簇生产的分子，Banfield 说。

“传统上，我们习惯将土壤微生物分离到琼脂培养板上扩大培养。但是，土壤中仅有一小部分微生物，可能不到 1%，能在琼脂板上生长，”文章一作、加州大学伯克利分校研究生 Alexander Crits-Christoph 说。“这就是为啥如今我们使用的抗生素都主要来自两个细菌家族。如果你从环境中直接组装基因组，就不存在培养选择效应，实际有什么，你就能得到什么。”

Crits-Christoph 筛查了 1000 个近乎完整的微生物基因组以寻找类似其他土壤抗生素的基因，例如红霉素、万古霉素、达托霉素和杆菌肽等。他发现了三分之一的微生物基因组中所包含的超过 1000 种聚酮化合物和非核糖体环肽基因。

他还探索了这些基因簇附近的潜在的抗生物素抗性基因，因为制造抗生素的微生物必须首先使自己有“免疫力”才能避免自杀。

“微生物竞争行为和社会交互作用也非常有趣，已经识别的基因簇也可能会告诉我们土壤内的生物们如何相互沟通，”Banfield 说。

研究小组在嗜酸细菌（Acidobacteria）家族新成员中发现了大量生物合成基因。来自不同谱系的两个全新的嗜酸细菌基因组编码了 15 个大类抗生素基因簇。

“两年前，你问相关领域的科学家‘抗生素来自什么细菌’，他们可能不假思索地说’‘放线菌和杆菌”， Diamond 说。“现在，我们已经打开了一个全新的‘细菌世界’，充满各种新物种，你可以把它想象成一座抗生素宝库。”

原文：Novel soil bacteria possess diverse genes for secondary metabolite biosynthesis

DOI号：10.1038/s41586-018-0207-y