本周Science期刊精彩研究：发现重写创伤记忆的神经元

本周又有一期新的Science期刊发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。

图片来自Science期刊。

1.Science：揭示局部的细胞集体行为诱导T细胞记忆机制

原文：Induction of CD4 T cell memory by local cellular collectivity

doi:10.1126/science.aaj1853

细胞命运决定在脊椎动物免疫系统的运作中起着核心作用。建立有效的获得性免疫反应取决于初始T细胞（naïve T cell）在识别同源抗原（cognate antigen）后分化成各种类型的效应T细胞（effector T cell）和记忆T细胞（memory T cell）以及这些细胞群体之间的 适当平衡。许多研究已表明当更多的T细胞参与这种免疫反应时，效应T细胞和中枢记忆T细胞（central memory T cell）之间的平衡向有利于中枢记忆T细胞的方向转变。这种观察结果具有群体感应（quorum sensing）---细胞对它们的群体密度作出反应的能力---的特征 。然而，驱动T细胞中的这种行为的机制仍然是难以捉摸的。

在一项新的研究中，来自以色列魏兹曼科学研究所和英国伦敦大学学院的研究人员在体内和体外观察到在较高的细胞密度下，祖细胞中枢记忆T细胞（progenitor central memory T cell, pTCM）的分化增加了。然而，活化的T细胞快速形成密集动态细胞簇（dense dynamic cluster），从而很难区分这种密集动态细胞簇中的局部相互作用和通过可溶性因子进行的全局长程相互作用开来。为了克服这种困难，这些研究人员使用活细胞成像来追踪微孔阵列中培养的细胞增殖和分化。这种微培养系统允许对相互作用的T细胞和它们在T细 胞活化后的状态进行精确控制和监测。持续地跟踪分化和增殖使得他们能够研究细胞集体行为（cellular collectivity）的机制及其对记忆分化的影响。相关研究结果发表在2018年6月15日的Science期刊上，论文标题为“Induction of CD4 T cell memory by local cellular collectivity”。

这些研究人员首先利用RNA测序和体内实验证实在他们的细胞培养物中早期形成的pTCM细胞显示出业已确定的中枢记忆T细胞特征。接着，他们利用这种微培养系统发现了pTCM细胞的分化速率取决于单个微孔内的细胞数量：当局部的相互作用细胞的数量高于一个阈值时， 这种分化速率会显著增加。进一步的分析表明细胞遵循一种通用的分化轨迹，也依此它们的分化速率持续地受到相互作用的细胞的瞬时数量而不是简单地由最初存在于每个微孔内的细胞的数量或细胞分裂的数量的调节。通过将实验操作和计算机模拟相结合，他们证实这 种观察到的细胞集体行为涉及簇集在一起的T细胞对细胞因子IL-2和IL-6的敏感性增加了。

2.Science：重磅！发现重写创伤记忆的神经元

原文：Reactivation of recall-induced neurons contributes to remote fear memory attenuation

doi:10.1126/science.aas9875;

原文：Facing your fears 

doi:10.1126/science.aau0035

对创伤经历的回忆会导致精神健康问题，如创伤后应激障碍（PTSD），这会破坏一个人的生活。据估计，当前将近三分之一的人会在他们生命中的某个时刻遭受恐惧或应激相关的障碍。如今，一项新的研究在细胞水平展示了一种疗法如何能够治疗长期的创伤记忆。相关 研究结果发表在2018年6月15日的Science期刊上，论文标题为“Reactivation of recall-induced neurons contributes to remote fear memory attenuation”。论文通信作者、瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）教授Johannes Gräff说，“我们的研究结果首次揭示了让 成功治疗创伤记忆变得可能的过程。” 

在治疗创伤记忆领域，对恐惧衰减（fear attenuation）是否涉及通过新的安全记忆痕迹（memory trace of safety）或将原始的恐惧记忆痕迹（memory trace of fear）重写为安全记忆痕迹来抑制原始的恐惧记忆痕迹，人们长期以来争论不止。

在这项研究中，这些研究人员发现大脑中的远程恐惧减弱与一组参与储存这些记忆的神经元的活性相关联。通过在小鼠体内开展研究，他们发现这些神经元位于大脑海马体中的一个被称作齿状回的区域。海马体参与对恐惧记忆的编码、回忆和减少。

这项研究中使用的小鼠经过基因修饰后携带着一种“报道基因”，这种报道基因产生可识别的和可测量的信号的--比如一种荧光蛋白，用于追踪神经元活性。通过开展让这些小鼠产生持久性创伤记忆的恐惧训练，这些研究人员首先鉴定出齿状回中参与储存长期创伤记忆 的神经元亚群。 

这些小鼠随后接受了减少恐惧的训练---这类似于人类中的暴露治疗，暴露治疗是如今针对人类的最有效的创伤治疗形式。令人吃惊的是，当这些研究人员再次观察这些小鼠的大脑时，一些在回忆创伤记忆时有活性的神经元（也因此被称作回忆神经元）在这些小鼠不再表 现出恐惧时仍然是有活性的。重要的是，小鼠更少地不再产生恐惧，就有更多的这些回忆神经元会重新活化。这是首次提示着相同的神经元群体可能参与储存和减弱创伤记忆。

这些研究人员随后在暴露治疗期间降低了这些回忆神经元的兴奋性，结果发现与对照小鼠相比，这些小鼠表现出较差的恐惧减少。但是，当他们降低齿状回中的其他神经元的兴奋性时，就没有产生这种效果，这就表明齿状回中的这些回忆神经元对恐惧减弱是至关重要的 。

3.Science：开发出人工智能驱动的鬼影细胞测定仪，不用产生图像就可高通量识别和分选细胞

原文：Ghost cytometry

doi:10.1126/science.aan0096

在一项新的研究中，日本研究人员发明了一种新的细胞识别和分选系统，并称之为鬼影细胞测定仪（Ghost Cytometry）。这种系统将一种新的成像技术与人工智能（AI）结合在一起以史无前例地高通量速度识别和分选细胞。他们希望他们的方法将用于识别和分选在患者 血液中的循环癌细胞、能够加速药物发现和改进基于细胞的医学疗法的疗效。相关研究结果发表在2018年6月15日的Science期刊上，论文标题为“Ghost cytometry”。

在这项研究中，这些研究人员证实鬼影细胞测定仪能够分选至少两种不同类型的具有相似大小和结构的细胞，而且很少发生分选错误。鬼影细胞测定仪能够以每秒1万多个细胞的速度识别细胞，并且以每秒数千个细胞的速度对细胞进行分类。现存的细胞分选机器不能够区 分具有相类似形状的细胞类型。人类专家借助显微镜通常以每秒少于10个细胞的速度识别和分选细胞，而且有时还具有较差的准确度。

鬼影细胞测定仪的名称是指这种技术分析最小光波数据的独特方式，它无需将任何光数据转换为图片；它是一种不产生图像的成像技术。当前的识别不同类型细胞的方法依赖于这些细胞的显微图片，随后计算机图像识别程序或人类观察者基于这些显微图片对这些细胞进 行分类。依赖于完整的图像使得实时高通量的细胞分选成为一种难以实现的目标。

在鬼影细胞测定仪中，每次一个细胞通过单个像素检测相机下方的狭窄通道，这个像素检测相机检测每个细胞发出的荧光。这种对光波的理解无需将它们转换成完整的图像，这就使得鬼影细胞测定仪成为一种不产生图像的视觉系统。配备有机器学习算法的电路与单个像 素检测相机连接在一起，并且学习每种细胞类型的独特光波模式以便在10微秒内识别细胞。这种电路随后发送电信号来推动细胞根据它们的类型进入正确的分选通道。

4.Science：揭示外科手术促进胰腺癌扩散之谜

原文：Unresolved endoplasmic reticulum stress engenders immune-resistant, latent pancreatic cancer metastases

doi:10.1126/science.aao4908

在一项新的研究中，来自美国冷泉港实验室（CSHL）的研究人员解开了胰腺癌在通过外科手术已成功切除肿瘤的患者中如何传播的谜团。在接受外科手术后，患者通常在两周内因术后应激激素（皮质醇）水平激增而经历免疫系统耗尽。随着杀伤性T细胞水平下降，孤立的 已通过血液循环扩散到肝脏和可能的其他器官中的休眠癌细胞开始生长或转移。

对胰腺癌患者而言，外科手术通常并不是一种治疗选择，这是因为大多数患者是在原发性肿瘤已发生转移后被确诊出来的。这有助于解释为什么仅8％的被确诊断患上胰腺癌的患者在5年后仍然存活着。但医生们对应该表现得更好的患者出现不良结果感到困惑：少数在确 诊时肿瘤似乎局限于胰腺中的患者应当适合接受外科手术治疗。在许多这样的患者中，他们的肝脏在外科手术过程中接受检查后看起来是没有癌症的。然而在两年内，这些患者中的大多数会发生致命性的转移性癌症（通常在肝脏中发生）。

Fearon团队解释道，在胰腺癌患者接受外科手术移除原发性肿瘤之前，休眠的癌细胞就已存在于这些患者的肝脏中。它们很可能通过血流到达肝脏中的。

免疫系统通过检测存在于癌细胞外膜上的称为MHC1和CK19的蛋白来寻找并破坏这些癌细胞。Fearon团队发现在胰腺癌患者的肝脏中潜伏的癌细胞不表达这些蛋白，因此杀伤性T细胞无法找到它们。在诸如手术后外科应激（其中肝脏中的T细胞被耗尽）的情况下，这些休眠 的癌细胞开始再次表达MHC1和CK19标志物并开始分裂，成为转移性病灶的种子。

5.Science：更大的人类大脑优先扩张它的思考区域，但也为此付出代价

原文：Normative brain size variation and brain shape diversity in humans

doi:10.1126/science.aar2578; 

一些人的大脑大小几乎是其他人的两倍，但是这是如何发生的呢？在一项新的研究中，来自美国、英国和加拿大的研究人员整合了3000多人的大脑扫描数据，发现这些大小的差异与大脑的形状和组织方式有关。大脑越大，皮层中的思考区域增长就会占据更多的面积，这 样的代价是皮层中的低级情感、感官和运动区域增长相对较慢。这反映了进化和个体发育中观察到的大脑变化模式---高级区域显示出最大的扩张。他们还发现将高扩张区域与神经元之间的更高连接和更高的能量消耗相关联在一起的证据。相关研究结果于2018年5月31日 在线发表在Science期刊上，论文标题为“Normative brain size variation and brain shape diversity in humans”。论文通信作者为美国家心理卫生研究所（National Institute of Mental Health, NIMH）的Armin Raznahan博士。论文第一作者为Paul Reardon和 Jakob Seidlitz。图片来自NIMH Developmental Neurogenomics Unit。

为了明确人类大脑的组织结构如何与它们的大小存在关联，这些研究人员分析了来自费城神经发育队列（Philadelphia Neurodevelopmental Cohort）、NIMH内部项目样品（NIMH Intramural Research Program sample）和人类连接组计划（Human Connectome Project） 的青年人核磁共振成像大脑扫描数据。

在较大的大脑中显示出相对较多扩张的皮层区域位于皮层分层结构的顶部，并且在功能上、在微观结构上和在分子水平上专门用于整合来自较低级皮层区域的信息。Raznahan提出，由于这个主题贯穿了进化、发育和个体间的差异，它看起来是一个根深蒂固的生物学特征 。

Raznahan解释道，“并非所有的皮层区域都是平等的。高扩张区域的生物成本似乎更高。这些额外组织的生长需要生物学上的‘资金投入’。这些区域似乎比较贪婪地消耗能量；它们要比低扩张区域使用相对更多的含氧血液。与能量代谢有关的基因表达在这些区域中更 高。它是代价高昂的，毕竟除非投入能获得回报，不然大自然不可能进行这样的投入。”

6.Science：从结构上揭示tau蛋白与微管之间的相互作用，有助深入认识神经疾病

原文：Near-atomic model of microtubule-tau interactions

doi:10.1126/science.aat1780

微管在维持细胞形状、启动某些形式的运动、促进胞内转运和在有丝分裂期间分离染色体方面发挥着重要的作用。每个微管是由十三条平行的微管蛋白原丝组成的空心圆柱体。tau蛋白有助于让微管保持稳定和成束地组装它们。突变或翻译后修饰，比如降低tau蛋白对微 管的亲和力的高度磷酸化，被认为导致tau蛋白缠结物形成。

在一项新的研究中，来自美国劳伦斯伯克利国家实验室和加州大学伯克利分校的研究人员利用低温电镜技术对结合到微管上的天然的全长的成熟的tau蛋白进行成像，成像整体分辨率为4.1埃。他们证实tau蛋白沿着微管蛋白原丝（tubulin protofilament）纵向结合着， 这一发现与之前的低分辨率低温电镜研究相一致。相关研究结果于2018年5月10日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Near-atomic model of microtubule-tau interactions”。论文通信作者为劳伦斯伯克利国家实验室分子生物物理学与综合生物成像部门资深科学 家Eva Nogales。

7.Science：重大突破！揭示著名的抗癌药物长春花碱的完整合成通路

原文：Missing enzymes in the biosynthesis of the anticancer drug vinblastine in Madagascar periwinkle

doi:10.1126/science.aat4100

自从20世纪50年代由一个加拿大研究团队发现一种有价值的天然产物---长春花碱（vinblastine, 也译作长春碱）---以来，它就一直作为一种抗癌药物加以使用。它是一种强效的细胞分裂抑制剂，被用于治疗淋巴瘤、睾丸癌、乳腺癌、膀胱癌和肺癌。它是在长春花 （Madagascar periwinkle）的叶子中发现的。

在一项新的突破性研究中，英国约翰英纳斯中心的Sarah O'Connor教授及其团队在经过15年的研究之后，终于在长春花中基因组中发现了用于合成化学物长春花碱（vinblastine, 也译作长春碱）的最后几个未知的基因。相关研究结果于2018年5月3日在线发表在Science 期刊上，论文标题为“Missing enzymes in the biosynthesis of the anticancer drug vinblastine in Madagascar periwinkle”。 

在此之前，长春花合成长春花碱的复杂化学机制尚未完全得到理解。因此，获得这种延长寿命的化学物一直是很费力的---它需要大约500kg干燥的长春花叶子来产生1克长春花碱。但是在这项新的研究中，这些研究人员利用现代基因组测序技术鉴定出这种长春花碱合成通 路中的最后几个未知的基因。这项研究还鉴定出用于产生长春花碱前体分子---包括长春质碱（catharanthine）和水甘草碱（tabersonine）---的酶。人们很容易地利用合成生物学技术将这些酶偶联在一起用于合成长春花碱。

8.Science：开发出一种人造视觉系统表征和渲染场景

原文：Neural scene representation and rendering

doi:10.1126/science.aar6170

为了训练计算机“识别”由其视觉传感器提供的场景元素，计算机科学家通常使用数百万个由人类煞费苦心标记的图像。S. M. Ali Eslami等人开发出一种不需要这些标记数据的人造视觉系统，并称之为生成查询网络（Generative Query Network, GQN）。GQN首先使用 从不同视角拍摄的图像来创建一种场景的抽象描述并了解它的基本要素。 接着，在这种场景表征的基础上，GQN从一种新的任意角度预测这种场景看起来什么样子。

9.Science：揭示对重叠的记忆印迹进行突触特异性地识别机制

原文：Synapse-specific representation of the identity of overlapping memory engrams

doi:10.1126/science.aat3810; 

原文：Crystallizing a memory

doi:10.1126/science.aau0043

每个记忆都存储在大脑中独特的记忆痕迹中，具体而言就是一个特定的被称作印迹细胞（engram cell）的神经元群体中。当两个记忆相互作用并被编码在相同的印迹中时，大脑如何存储和确定一个特定记忆的身份？ Kareem Abdou等人使用光遗传学再活化和操纵长时程 增强作用（long-term potentiation）来分析外侧杏仁核中的由相同神经元编码的印迹。突触特异性的可塑性保证了单个记忆在相同印迹中的储存和身份。此外，特定印迹集合之间的突触可塑性对记忆印迹兰形成是必要的和足够的。

10.Science：发现一种新型的光合作用

原文：Photochemistry beyond the red limit in chlorophyll f–containing photosystems

doi:10.1126/science.aar8313

植物和蓝细菌使用富含叶绿素的光系统复合物来将光能转化为化学能。一些有机体已适应使用更长波长的光子。Dennis J. Nürnberg等人研究了在远红光存在下生长的蓝藻光系统复合物。这些作者们将这种光系统复合物中的主要供体叶绿素确定为远红光适应酶中的少数 叶绿素分子之一，这些叶绿素分子发生化学变化而改变它们的吸收光谱。动力学测量表明尽管要比大多数光合生物所用的红光具有更少的能量，但是远红光能够直接促进水氧化。

11.Science：人类活动的干扰使得动物越来越喜欢在夜间活动

原文：The influence of human disturbance on wildlife nocturnality

doi:10.1126/science.aar7121; 

原文：Animals feel safer from humans in the dark

doi:10.1126/science.aau1311

随着人口的增长，不受我们的影响动物而独立生活的地方也越来越少。考虑到我们大多数人往往昼出，一个受人类影响较小的领域就是夜晚。Kaitlyn M. Gaynor等人发现在全球各地的哺乳动物物种---从鹿到郊狼，从老虎到野猪---中，动物越来越喜欢在夜间活动。各种 各样的人类活动，包括远足等非致命性的娱乐活动，似乎促使动物利用我们不在它们的身边时的时间。这样的变化可能会缓解一些压力，但它们也可能会产生生态系统水平的后果。