《Nature》：延寿10% 秘密是对细胞进行“大扫除”？

日前，德州大学西南医学中心(UT Southwestern Medical Center，UTSM)的研究人员发现，提高细胞的自噬能力能够在小鼠模型中将小鼠的寿命延长10%，而且它们更不容易患上因衰老导致的癌症及其它疾病。这项研究发表在最新一期的《Nature》杂志上。

图片来源：Nature官方网站截图

自噬(autophagy)是细胞通过溶酶体清除不需要或者有毒物质的生理过程。在身体受到感染时，它可以帮助消灭细菌和病毒。同时，细胞可以利用自噬过程清除受到损伤的蛋白或者细胞器，它就像细胞中定期进行的“大扫除”，把细胞中积累的“垃圾”清除掉。

20年前，这项研究的负责人Beth Levine博士和她的同事们发现，编码beclin 1蛋白的Becn1基因是调节自噬过程的关键基因。她的课题组随后表明，自噬过程在与人类健康相关的多个方面具有重要作用，例如防止神经退行性疾病、对抗癌症和感染。在2003年，Levine博士的团队发现自噬过程中必需的遗传机制在动物模型中对延长寿命至关重要。

“人体的自噬能力随着衰老而逐步减弱，这可能是导致衰老的原因之一。”Levine博士说。但是关键性的问题还没有得到回答：在哺乳动物中，持续提高自噬能力能够延长动物寿命和改善动物健康吗？

为了解答这个问题，Levine博士与华人学者Ming Chang Hu教授共同负责的团队建立了一种持续具备高水平自噬能力的小鼠模型。研究人员在自噬蛋白beclin 1中加入了一种突变，导致它与BCL2蛋白的结合减弱，而BCL2蛋白通常会抑制beclin 1蛋白在自噬过程中的功能。这种小鼠自出生起，其所有器官中的自噬能力都得到了提高。去年，发表在《PLOS Genetics》上的研究表明，这些小鼠能够显著提高对导致阿兹海默病的淀粉样蛋白的清除，防止认知能力的下降，并且延长小鼠寿命。

在《Nature》发表的最新结果表明，这种小鼠的寿命平均延长了10%，而且它们的健康状况也得到了提高，因衰老导致的肾脏和心脏病理变化，以及自发的肿瘤发生都有所减少。生物体内存在的Klotho蛋白被称为为抗衰老蛋白，在小鼠模型中如果Klotho蛋白缺失会导致小鼠中beclin 1蛋白和BCL2蛋白的结合增强，自噬能力减弱，小鼠会早死和不育。而提高自噬能力的Becn1基因突变，能够挽救Klotho蛋白缺失导致的这些后果。

▲本研究的两名共同负责人Beth Levine教授（前排中间）与Ming Chang Hu教授（前排左一）（图片来源：UT Southwestern Medical Center）

“这些研究对人类健康和药物研发有重要意义，”Levine博士说：“它们表明，增强自噬能力的策略可能帮助延缓衰老，并防止与衰老相关的疾病发生。试验结果显示，长期提高自噬能力可能是安全的，它可以用于治疗诸如神经退行性疾病等与衰老相关的疾病。更重要的是，它提供了一个提高自噬能力的特异性靶点，那就是破坏beclin 1与BCL2蛋白的结合。”

目前，Levine博士的团队正在与UTSM化学系的Jef De Brabander博士合作合成这类药物。基于发表在《Nature》杂志上的研究结果，这些药物可能改善人类健康并且延长人类寿命。

参考资料：

[1]资讯原文：Cellular recycling process is key to longer, healthier life

[2] Disruption of the beclin 1–BCL2 autophagy regulatory complex promotes longevity in mice

[3] Capitalizing on cellular ‘housekeeping’ could help beat age-related diseases

论文原文：Disruption of the beclin 1–BCL2 autophagy regulatory complex promotes longevity in mice