一文读懂非阿片类药物研发现状

今年5月，FDA批准了首个治疗阿片类药物戒断症的非阿片类药物Lucemyra（盐酸洛非斯汀，lofexidine hydrochloride）。FDA局长Scott Gottlieb博士表示：“FDA承诺支持成瘾患者，致力于用创新方法来帮助缓解患者停用阿片类药物时出现的生理挑战”。WHO估计，全球每年有6.9万人死于阿片类药物过量，1500万人依赖阿片类药物（即阿片类药物成瘾）。阿片类药物，尤其是造成阿片类药物过量的强阿片类药物，过去仅用于急性疼痛和癌症疼痛管理。而过去10年来的一个趋势是，使用阿片类药物缓解背部疼痛等非癌症慢性疼痛，造成了阿片类药物的滥用，阿片类危机已经成为美国公共卫生的突发事件。

在本期关于未来药物发现与开发的专题中，我们跟几位非阿片类药物研究和开发的权威专家进行了交流，探讨了阿片类药物危机，其起源以及开发有效的、治疗疼痛的非阿片类药物所面临的科学和政策挑战。这些专家包括Seaport Global Securities董事总经理Corey Davis博士，Hydra Biosciences总裁兼首席执行官Russell Herndon先生，Algomedix总裁兼首席执行官Jeffrey Herz博士，Kineta首席执行官Shawn Iadonato博士和Ovid Therapeutics董事长兼首席执行官Jeremy Levin博士。

生物医药行业认识到阿片类药物导致了药物成瘾问题，已经开始努力通过开发非阿片类药物治疗疼痛，来解决此类危机。然而，专家们认为，如果要成功将这些麻醉药物从医疗保健系统撤销，这些公司还需要很多帮助。

生物医药公司面临着多方面的问题。这些挑战不只是理解疼痛的科学、发现新的生物靶点、或是找到能作为临床终点的生物标志物。

专家说，解决这个问题还需要医疗保健系统其他关键部门的支持：例如监管机构认可的临床试验设计的改变，以提高开发新型止痛药的成功机会；以及一旦阿片类药物进入市场，医疗保健提供方和支付方愿意支付费用。

Ovid Therapeutics董事长兼首席执行官Jeremy Levin博士表示：“在这一领域新药开发的历史相对较短。”作为一位经验丰富的医药公司高管，Levin博士领导着生物技术创新组织（Biotechnology Innovation Organization）的阿片类药物特别行动部门，负责制定公共政策举措，促进阿片类处方药物的替代药物的开发。

“如果你看一下临床药物开发，在新的疼痛适应症中（非阿片类药物）获得批准的可能性很低，” Levin博士说。“这比正常的10％的批准率（所有药物）低5倍。事实上，过去10年里只有两种新型止痛药正在被开发。”

Seaport Global Securities董事总经理Corey Davis博士说，造成这种高失败率的原因之一是“疼痛与其他疾病终点不同，是完全主观的。这完全取决于患者对自己疼痛的评价”。

Davis博士补充道，这种困境进一步恶化，“支付方和保险公司几乎没有动力优先考虑任何新药，因为它们的价格会高于目前廉价的阿片类通用药物” ，后者是经过验证的止痛药。

因此，Davis博士说：“尽管疼痛是世界上最大的药品市场之一，但新型止痛药物的研发还没有大量出现。我认为这种情况正在发生变化，但在到达那一步还需要几年。”

Levin博士说，这种变化是由阿片类流行危机所带来的巨大痛苦和成本所驱动的：每年有数万人丧生，年经济负担超过1万亿美元。

Algomedix是一家研究瞬态受体电位（TRP）离子通道作为疼痛靶点的非阿片类药物的创新企业，其总裁兼首席执行官Jeffrey Herz博士从个人角度描述他所肩负的使命和紧迫感。 

Herz博士说：“我了解到一个悲惨的故事，一名年轻的医学生成为阿片类药物过量的受害者。作为Algomedix的科学创始人，我在疼痛和炎症药物开发领域有超过20年的经验，我知道近20年来这个领域都没有取得重大进展。”

精彩观点

Ovid Therapeutics公司的Jeremy Levin博士说：“阿片类药物滥用的起源复杂，因素繁多，并且致命。”他领导的BIO组织下属阿片类药物特别行动部门，由30多个生物医药公司的首席执行官组成，负责处理阿片药物成瘾性的公共危机。

除了在美洲历史上的海洛因等非法阿片类贸易外，Levin博士还谈到20世纪80，90年代发生了“另外的事情”——工业界人士的入场。“在这个时期，由于意识到某些类阿片衍生物在缓解疼痛方面的益处，许多公司开始生产缓解疼痛的药片并且获得巨大成功。唯一的问题是，那些不是瘾君子的患者对这些药物上瘾了。”

美国国家药物滥用研究所（The US National Institute on Drug Abuse）给出的数据表明：

• 大约21％-29％的患者治疗慢性疼痛滥用阿片类药物。

• 8％-12％的患者会出现阿片类药物使用障碍。

• 估计有4％-6％患者会从滥用处方类阿片药发展为吸食海洛因。

• 大约80％使用海洛因的人曾滥用处方阿片类药物。

Levin博士说：“虽然这场危机的根源不同，但在很大程度上，由于非法药物供应导致阿片类危机持续不断增长。”

然而，阿片类药物仍然是治疗急性和慢性疼痛最常用的药物，这就解释了为什么Levin博士和他的BIO同事认为，支持非阿片类、非成瘾性替代药物的开发是解决危机的原则之一。

Levin博士说：“第一个原则是提高我们对疼痛和成瘾生物学的理解，促进创新疗法的开发。有些情况下阿片类药物可以有效使用，有些时候患者更适合接受新颖的、非成瘾性的治疗方法。”

慢性疼痛和滥用麻醉品造成的社会影响是惊人的。根据2018年2月BIO发布的关于非阿片类药物开发的报告，美国多达1亿人患有慢性疼痛，每年造成的医疗保健花费超过6000亿美元。超过2300万人对毒品和酒精上瘾，这意味着每年还要支付7000亿美元的经济和医疗费用。每年死于阿片药物过量的人数多于在机动车事故中死亡的人数。

在谈到他为什么同意担任BIO的阿片类药物特别行动部门负责人时，Levin博士说：“阿片类滥用每年造成6.3万人死亡，破坏社区，让我们国家损失1.3万亿美元。我不能袖手旁观。”

根据Seaport Global Securities的Corey Davis博士的说法，非阿片类药物开发的速度不仅取决于生物技术和药物科学的突破，还取决于整个医疗保健系统的支持。

“直到最近，我们还没有开发（阿片类药物）替代品的紧迫感。最近，我指的是过去五年左右。”Davis博士说：“阿片类滥用已成为所有媒体关注的焦点。人们意识到，这是一个巨大的问题。”

非阿片类止疼药的现在

虽然在研究和临床开发方面正在取得进展，非阿片类疼痛药物领域获得私募投资的数量与该问题的严重程度并不相符，与癌症等其他疾病相比更是微不足道。

BIO的报告显示，专注疼痛领域的公司所获得的风险投资只占公司总资金的3.6％，比过去十年癌症公司风险投资额少17倍。

▲2007-2016年美国肿瘤学和疼痛领域获得的风险投资对比（图片来源：Biotechnology Innovation Organization）

Kineta，Algomedix和Hydra Biosciences是涉足该领域的几家生物技术公司，它们接受了开发非阿片类，非成瘾性疼痛药物的挑战，这些药物的作用机制不涉及大脑中的阿片受体。

阿片受体是阿片类药物的靶点，如羟考酮，氢可酮，可待因，吗啡和芬太尼，虽然它们能有效阻止疼痛，但相互作用也会产生令人愉悦的反应，可能导致滥用和成瘾。

Kineta研究的靶点是周围神经系统神经元上发现的α9/α10烟碱乙酰胆碱受体（nAChR）。

“我们的α9/α10 nAChR拮抗剂来源于加勒比海原生的小圆锥蜗牛Conus regius的毒液  。”他说：“因为受体只存在于周围神经系统中，而不是大脑和脊髓，所以靶向它的药物可能不会像阿片类药物那样产生严重的副作用。”

Iadonato博士说，“α9/α10 nAChR拮抗剂已经在几个临床前动物模型中表现出镇痛特性。但它们真正的优势是我们在研究中看到的抗炎和神经保护作用。我们相信这种联合疗法可能提供一种疾病改良疗法，可以缓解慢性疼痛的进展。”

Algomedix和Hydra正在开发靶向瞬时受体电位（TRP）离子通道家族成员TRPA1的小分子抑制剂， TRPA1在组织损伤和炎症发生时会触发神经元疼痛反应。

Hydra Biosciences公司的Russell Herndon先生解释说：“TRPA1在疼痛感应神经元中起着变阻器的作用，能够打开或关闭神经元活性而不会阻断它们的能力，而novocaine（一种麻醉药）只能关闭神经元。TRPA1也是一个外围靶点。即使局部递送TRPA1被阻断也可以止痛，大脑中的活性不是必需的。”

Herndon先生补充说：“我们相信通过减少痛觉传感神经元中的通道活性，我们可以治疗慢性疼痛，如糖尿病性周围神经病变，化疗引起的神经病变以及其他疾病。”

Algomedix公司的Jeffrey Herz博士说，他的公司正在用TRPA1小分子抑制剂来治疗急性和慢性疼痛。

“这个靶点位于末梢神经系统的特定疼痛感受器（痛觉）神经纤维末端，”他解释说：“这意味着我们可以特异地阻断疼痛信号，而不会对感觉模式产生任何其他影响。”

除离子通道和烟碱乙酰胆碱受体外，Davis博士说，其他正在开发的非阿片类药物还针对大麻素受体，神经生长因子（NGF）受体，G蛋白偶联受体（GPCR）和降钙素基因相关肽（CGRPs）。

Davis博士观察到，Pacira医药公司已经重新研究一种短效药物布比卡因（bupivacaine）的新剂型，生成出一种名为Exparel的长效型药物，这种药物已经上市，在治疗术后疼痛中替代吗啡（一种非常容易上瘾的阿片类药物）。

他表示，大型医药公司如Pfizer和Lilly正在开发tanezumab，这种单克隆抗体可以阻断NGF触发疼痛感应神经元。该药物正在开发用于治疗骨关节炎，慢性背部疼痛和癌症疼痛。

“包括Amgen，Teva Pharmaceuticals，Allergan和Lilly等公司都在开发用于治疗偏头痛的药物。”Davis博士观察到。这些单克隆抗体药物，旨在阻断引发偏头痛的神经递质CGRPs。

Levin博士观察到，其他潜在的靶点包括那些与脂肪酸，一氧化氮，趋化因子，类皮质激素受体和IL-10受体相关的生物学靶点。“有26种不同的在研药物机制，我们需要确保足够的基础研究资金，并开始梳理关键通路和机制。”

尽管业界正在努力开发非阿片类药，BIO的报告显示，相比之下，肿瘤管线约有2,700个候选药物，这是疼痛药物的10倍。

“存在这样的差距，” Levin博士说：“坦白地说，我认为作为一个行业，我们还没有发现一个治疗疼痛的最好途径。”

非阿片类止疼药的未来

许多专家承认，生物医药行业在开发非阿片类，非成瘾性疼痛替代药物方面进展缓慢，其原因包括缺乏关于疼痛的基本科学理解，以及市场接受新药的疑虑。

“可能有10个不同的原因，” Davis博士说：“第一，从效果上看，阿片类药物非常适合缓解疼痛。它们在安全性方面很糟糕。但新型药物很难与阿片类药物的疗效相抗衡。”

阿片类药物滥用已经改变了这种想法，但仍有许多挑战。BIO的阿片类药物特别行动部门正致力于立法，以增加对疼痛和成瘾问题的基础研究资金，促进非阿片类疼痛替代药物以及阿片滥用治疗方法的研发，并加快新药的审查监管进程。

“针对疼痛的其它治疗方式的监管障碍和过去的失败，已经把投资从这个领域赶跑了。” Herndon先生说。他建议美国FDA采用一种类似于癌症药物快速通道资格的方法，推进非成瘾性止痛药物的开发。

为吸引更多的私募投资，Iadonato博士建议政府可以提供研发税收抵免和补贴，并扩大新药的市场专利期。

Herz博士说，鉴于阿片类药物滥用的严重程度，联邦政府应该采取癌症登月计划的方法来加速非阿片类止痛药物的开发。他还呼吁各大医药公司探索与小型生物技术公司建立更多的合作关系。

Herz博士指出：“现在已经很明显，尽管一种易于使用并且患者群体庞大的新型非阿片类止痛药物可能成为重磅药物，但大型医药公司并未提供创造这些药物所需的创新方法。”

Davis博士说，更好的临床试验设计与替代性生物标志物来衡量疼痛也是一个优先考虑。例如，临床研究的成功取决于患者对疼痛缓解程度的判断，这使得很难评估安慰剂组与药物治疗组之间的差异。

Davis博士说：“疼痛试验中的安慰剂效应在过去10年中一直在增加，而在药物效果臂保持不变。”

此外，他还观察到，不同的生理原因导致不同的疼痛状态之间差异很大。“无论是癌症疼痛，炎症或组织损伤引起的疼痛，还是神经性疼痛，偏头痛，肠易激综合征疼痛或纤维肌痛，” Davis博士说：“每一种疼痛都有不同的病理生理学特征，所以疼痛临床试验不能一刀切。”

另一个重大障碍是市场报销。不能确保医院和保险公司会支持非阿片类药物而不是廉价的阿片类药物。

“获得新疗法的报销对支付方来说是个挑战，”Iadonato博士解释说：“与标准护理和低成本仿制药相比，支付方需要看到明显的临床差异和/或更好的安全性。”

要使支付方相信更昂贵的非阿片类药物的价值，不仅需要证明其临床有效性，而且要证明其成本效益。

Davis博士认为，非阿片类药物对医疗体系来说是巨大的节省，因为它消除了对阿片类药物副作用的治疗，不仅是滥用和成瘾，还包括便秘、肺换气不足、镇静剂和跌倒等不良事件的治疗。

“非阿片类药物将大大节约成本，但需要在整体上看这个问题。”他解释说。

当被问及在非阿片类药物开发方面取得更多进展需要哪些科学和技术进步时，Levin博士说，该行业需要“回归基础”并应用“大数据分析，基因组分析和临床记录的工具”，从而确保更深入地理解成瘾，生理和疼痛之间的联系。

他们的总体目标不是消除阿片类药物的使用，而是提供非成瘾性的替代药物，以减少大规模消费阿片类药物。

Herndon先生说：“关于治疗疼痛，一个非常真实的说法是没有'灵丹妙药'。医生需要有多种选择，这样他们才能确定最好的治疗方法。”