Nature及JAMA齐发文阐述全球最恐怖癌症-胰腺癌的研究进展

2018-06-25 16:58 浏览 4196· 评论 1· 点赞 87· 分享 41

胰腺是控制能量消耗和代谢的核心，由两种形态和功能不同的组分组成：外分泌胰腺（腺泡细胞和导管细胞）和内分泌胰腺（朗格汉斯胰岛）。外分泌腺泡细胞产生一系列消化酶，包括脂肪酶，蛋白酶和淀粉酶，其被分泌到胰管中并流入小肠以分解用于吸收的脂肪，蛋白质和碳水化合物。内分泌胰岛占总胰腺重量的不到5％，但在人体中的数量超过10亿个。五种主要类型的胰岛细胞中的每一种合成和分泌主要激素：胰岛素（β-细胞），胰高血糖素（α-细胞），生长抑素（δ-细胞），胰多肽（PP细胞）和生长素释放肽（ε-细胞）。胰岛素和胰高血糖素通过密集的胰岛内血管网直接释放到血液循环中，并且在调节血糖水平中具有重要作用。如果胰腺发生问题，很容易产生胰腺炎，糖尿病，胰腺癌等疾病。近期有3篇文章介绍了与胰腺相关的文章，尤其是胰腺癌（对于胰腺癌来说，如果确诊，5年存活率仅仅只有5%）。

2018年5月16日，哈佛大学Melton等人合作在Nature发表题为“Pancreas regeneration"的综述论文，该论文总结了目前对胰腺内分泌和外分泌再生的理解，并回顾了治疗再生和修复的不同策略；2018年6月19日，美国明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所Couch等研究人员在JAMA杂志发表题为“Association Between Inherited Germline Mutations in Cancer Predisposition Genes and Risk of Pancreatic Cancer”的研究论文，该论文使用将3030例胰腺癌患者进行队列研究，观察到胰腺癌与CDKN2A， TP53， MLH1， BRCA2，ATM ，BRCA1的突变相关联；2018年6月20日，麻省理工学院Heiden等研究组在Nature发表题为“Altered exocrine function can drive adipose wasting in early pancreatic cancer”的研究论文，该论文揭示了外分泌功能改变会导致早期胰腺癌的脂肪消耗，这些结果为早期PDAC中脂肪组织的消耗提供了解释，并且表明与胰腺癌相关的外周组织的早期丧失可能不会损害存活。

背景介绍：

当胰腺中的细胞（胃部后面的腺体器官）开始繁殖失控并形成肿块时，会出现胰腺癌。这些癌细胞具有侵入身体其他部位的能力。胰腺癌可以分为两大类，分别是胰腺外分泌癌（绝大多数）及胰腺神经内分泌肿瘤。对于胰腺外分泌癌中，可以分为三种亚型：胰腺导管腺癌（占85%），胰腺腺泡细胞癌（5%）及胰母细胞瘤（是一种罕见的形式，主要发生在儿童时期，且预后相对较好）。

最常见形式的胰腺癌的体征和症状可能包括黄色皮肤，腹部或背部疼痛，不明原因的体重减轻，浅色的粪便，黑尿和食欲不振。通常在疾病的早期阶段没有任何症状。到诊断时，胰腺癌常常扩散到身体的其他部位。

胰腺癌在40岁以前很少发生，超过半数的胰腺癌发生在70岁以上。胰腺癌的危险因素包括吸烟，肥胖，糖尿病和某些罕见的遗传病症。大约25％的病例与吸烟有关，和10-20％与遗传基因有关。胰腺癌通常通过医学成像技术（如超声或计算机断层扫描，血液检查和组织样本检查（活组织检查））的组合进行诊断。该疾病分为几个阶段，从早期（第一阶段）到晚期（第四阶段）。筛选一般人群尚未发现有效。

胰腺癌可以通过手术，放疗，化疗，姑息治疗或其组合来治疗。治疗选择部分基于癌症阶段。手术是唯一能治愈胰腺腺癌的治疗方法。有时需要疼痛管理和改善消化的药物。

2015年，全球所有类型的胰腺癌造成411,000人死亡。胰腺癌是英国癌症死亡的第五大常见原因，在美国是第四大常见原因。这种疾病最常发生在发达国家，2012年约有70％的新病例发生。胰腺癌的预后通常很差：确诊后，25％的人存活一年，5％的人存活五年。对于早期诊断的癌症，五年存活率上升至约20％。神经内分泌癌症有更好的预后结果;在诊断后的五年内，65％的确诊患者存活，但生存率因肿瘤类型而异。

信息参考：

https://en.wikipedia.org/wiki/Pancreatic_cancer

胰腺的再生

不同的疾病破坏外分泌和内分泌胰腺。胰腺炎和胰腺癌，其中大多数是导管癌，起源于外分泌胰腺，而糖尿病和罕见的胰腺神经内分泌肿瘤起源于内分泌胰岛。据估计，全世界有超过3亿人患有糖尿病，是现代社会中一个重大且日益增长的健康问题。由长期糖尿病导致的并发症包括肾衰竭，外周血管疾病，中风和冠状动脉疾病;这些并发症一起造成巨大的医疗和社会负担，并导致过早死亡。

大多数糖尿病患者患有2型糖尿病（T2D），这是一种归因于外周器官（包括肝脏，脂肪和肌肉）的胰岛素抵抗的疾病。最近的遗传连锁研究和组织学分析表明，T2D患者的胰岛β细胞也明显少于健康个体。 1型糖尿病（T1D）占所有糖尿病病例的5-10％，是一种自身免疫性疾病，其中β细胞被选择性地破坏，导致严重的胰岛素缺乏症，必须每天注射胰岛素以维持生存。总之，这些疾病是胰腺β细胞缺乏症患者人数增加和增加的原因。

回顾近一个世纪以来，对胰腺再生的研究有很长的历史。近几十年来糖尿病的流行刺激了许多关于胰腺发育，体内平衡和再生的研究。动物研究表明，外分泌胰腺具有再生的内在能力，因此可以使急性胰腺炎等外分泌疾病迅速而完全康复。相比之下，内分泌胰岛在成人中的再生能力有限。

事实上，成人胰腺是否能以任何生理上有意义的方式自发地再生β细胞尚不清楚。因此，大量β细胞损失导致永久性内分泌缺陷和不可逆转的糖尿病。有越来越多的共识认为，再生医学方法对治疗某些形式的糖尿病，包括T1D和可能存在大量β细胞丢失的T2D亚型是有帮助的，甚至是必要的。学习如何增强或诱导内分泌胰岛固有的再生能力，并设计出产生胰岛素分泌β细胞的新策略，将对开发治疗糖尿病的治疗产生深远影响。在这里，研究人员总结了目前对胰腺内分泌和外分泌再生的理解，并回顾了治疗再生和修复的不同策略。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-018-0088-0

2.生殖细胞癌症易感基因与胰腺癌发病风险的关系

癌症倾向性基因检测可用于乳腺癌，卵巢癌和结肠直肠癌的早期筛查，这对于进一步治疗很有益处，这可能也适用于一些胰腺癌的筛选。生殖细胞倾向性基因突变也可能受益于增强的癌症筛查和预防策略。例如，CDKN2A突变携带者的筛查与早期发现可切除的胰腺肿瘤有关。

流行病学研究显示，10％至20％的胰腺癌与遗传成分相关。在家系中检测到BRCA2，PALB2，CDKN2A及BRCA1基因突变与胰腺癌家族风险增加相关（相对危险度，2.26; 95％CI，1.26-4.06），类似于Lynch综合征患者家系中错配修复基因的突变（累积风险增加的风险比，8.6; 95％CI，4.7-15.7）。

该研究使用将3030例胰腺癌患者（43.2％女性; 95.6％非西班牙裔白人;平均诊断年龄65.3 [SD，10.7]年）与参照对照相比较，观察到胰腺癌与CDKN2A突变（0.3％的病例和0.02％的对照;比值比[OR]，12.33; 95％CI，5.43-25.61）; TP53（0.2％的病例和0.02％的对照; OR，6.70; 95％CI，2.52-14.95）; MLH1（0.13％的病例和0.02％的对照; OR，6.66; 95％CI，1.94-17.53）; BRCA2（1.9％病例和0.3％对照; OR，6.20; 95％CI，4.62-8.17）; ATM （2.3％病例和0.37％对照; OR，5.71; 95％CI，4.38-7.33）; 和BRCA1（0.6％的病例和0.2％的对照; OR，2.58; 95％CI，1.54-4.05）相关联。

在该病例对照研究中，在所有胰腺癌患者中发现与胰腺癌相关的6个基因的突变，包括7.9％的患有胰腺癌家族史的患者和5.2％没有胰腺癌家族史的患者。在其他人群中进行复制需要进一步的研究。

原文链接：https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2685154

3.外分泌功能改变会导致早期胰腺癌的脂肪消耗

恶性肿瘤伴随着细胞和机体代谢的变化。胰腺导管腺癌（PDAC）与外周组织萎缩有关，代谢综合症降低了生活质量，并且已经表明这降低癌症患者的存活率。组织损耗是一种多因素疾病，针对特定的循环因子来逆转这种综合征在临床上大多是无效的。

在这里麻省理工学院Heiden等研究组表明，脂肪和肌肉组织的损失发生在胰腺癌的发展早期。使用PDAC小鼠模型，研究人员显示胰腺中的肿瘤生长但不在其他位点中导致脂肪组织消耗，表明胰腺环境内的肿瘤生长促成了这种消耗的表型。研究人员发现外分泌胰腺功能下降是脂肪组织丧失的驱动因素，并且胰腺酶的替代减弱了PDAC相关的外周组织消耗。矛盾的是，脂肪组织损失的逆转损害了PDAC小鼠的存活。

胰腺癌生长促进脂肪细胞损耗