《Nature》 子刊：基因疗法新进展 有望治疗自闭症

CRISPR 基因编辑技术被誉为是本世纪至今最有潜力的生物技术突破之一，人们相信以它为代表的一系列基因编辑手段，有望为诸多人类的遗传疾病提供创新治疗方案。今日，《自然》子刊《Nature Biomedical Engineering》上在线发表的一篇文章，则进一步让我们看到了 CRISPR 系统的潜力。来自加州大学伯克利分校（UC Berkeley）与德克萨斯大学（University of Texas）的研究人员使用这项技术，在患有自闭症的小鼠中，取得了积极的治疗成果。

自闭症是一类复杂的疾病，迄今缺乏有效的治疗手段。其中，一种叫做脆性 X 染色体综合征的疾病是最为常见的单基因缺陷自闭症之一，它会让患者出现高度重复的行为。在疾病模型中，小鼠会不断做出挖掘的动作，并阶段性地跳跃。任何人都能通过这些行为，发现这些动物的异常。

“自闭症目前缺乏治疗手段，许多针对自闭症蛋白质的小分子新药，都在临床试验中遭遇失利，”该研究的负责人之一 Hye Young Lee 教授说道：“我们首次对自闭症的一个致病基因进行了编辑，并显示这能改善行为症状。”

在这项研究中，科学家们设计了一种全新的 CRISPR 系统——与常用的技术不同，他们使用了纳米金颗粒，而非病毒载体来递送 CRISPR 系统。这些纳米金颗粒上覆盖有一层 DNA，这些 DNA 就像是千手观音的手臂一样，把 Cas9 蛋白与 gRNA 牢牢抓住，并递送到生物体内。

▲该纳米金颗粒的设计（图片来源：UC Berkeley）

“如果你使用病毒来递送 CRISPR DNA，你无法控制 Cas9 蛋白与 gRNA 的表达量，因此病毒载体可能有潜在的风险，” Lee 教授评论道：“我认为 CRISPR- 金颗粒方法非常酷，我们能控制递送的量，从而有望减少 CRISPR 系统的脱靶效应等副作用。”

按设计，这些纳米颗粒能进入大脑的纹状体（striatum）区域，这个区域介导了行为的形成。而在大脑中，这套 CRISPR 系统能进一步针对谷氨酸受体 5（mGluR5）。它参与了神经元之间的交流，并且在脆性 X 染色体综合征的患者体内受到了错误的调节。科学家们相信，通过“关闭”mGluR5 基因，我们有望减少神经细胞间过度的信号交流，从而缓解动物的重复性行为。

▲纳米金颗粒能进入大脑，编辑致病基因（图片来源：University of Texas Health Science Center at San Antonio）

令人欣喜的是，这项简单的设计，取得了良好的结果。研究发现，大约一半 mGluR5 基因得到了编辑，受体蛋白量也将近减半。后续的统计则表明，自闭症小鼠的重复性挖掘动作减少了 30%，周期性跳跃动作减少了 70%！

“这项研究的精彩之处在于我们表明通过将 CRISPR- 金颗粒注射到大脑里，就能敲除导致疾病的基因，并看到显著的行为改变，”该研究的另一名负责人 Niren Murthy 教授说道：“这是首次使用非病毒递送方式取得的成果”

“在这项研究前，我们无法确定 mGluR5 受体是否特异性参与到重复性行为中。我们的研究做出了重要的生物学发现。” Lee 教授补充道。

研究人员们对他们的成果感到振奋。基于这些 CRISPR- 金颗粒的生产可得到重复，它有望得到广泛应用，并治疗一系列遗传疾病。在摘要中，研究人员也乐观地估计，CRISPR- 金颗粒有望加速针对大脑的靶向疗法开发。

参考资料：

[1] 论文原文：Nanoparticle delivery of CRISPR into the brain rescues a mouse model of fragile X syndrome from exaggerated repetitive behaviours

[2]资讯原文：CRISPR editing reduces repetitive behavior in mice with a form of autism