美国科学家或发现晚期癌症的新靶点 有望抑制癌转移

癌转移是肿瘤细胞生长并迁移到患者体内其他部位的过程。称为“外泌体（exosomes）”的微小细胞结构有可能促进癌转移。外泌体是细胞分泌到胞外的极小的膜状脂质囊泡，那些能促进癌转移的蛋白质和RNA有可能利用了外泌体作为逃逸载体。近来，美国威斯康星大学麦迪逊分校（University of Wisconsin-Madison）的科学家试图通过调控一种蛋白质，来抑制外泌体产生，从而达到阻止肿瘤生长的目的。相关论文发表在《Journal of Cell Biology》上，这项发现为治疗晚期癌症开辟了新的可能性。

外泌体是由细胞内富含特异性miRNA的多泡体（multivesicular bodies）分泌到胞外的膜状脂质囊泡，它携带蛋白质和核酸等生物分子，普遍存在于各类生物体液中，在细胞间通讯中起重要作用，因为它可以将内容物释放到其他细胞中，从而影响这些细胞的功能。癌细胞大量生产外泌体，或许是因为外泌体可将癌基因转移至其他细胞，帮助癌细胞改变其原始环境，并在其他组织中建立适合癌细胞转移并扎根的微环境，以及传递能抑制针对肿瘤的免疫应答的信号因子。

在这项研究中，研究人员发现外泌体的释放依赖一种叫做Munc13-4的蛋白质。Munc13-4蛋白能与钙结合，而钙能够刺激外泌体分泌。于是研究小组在乳腺癌细胞中除去了Munc13-4蛋白质，或者采用了不能与钙结合的修正形式，结果显示，调控Munc13-4能停止外泌体生成。

▲Munc13-4促进癌细胞外泌体释放（图片来源：《Journal of Cell Biology》）

该研究的主要作者Scott W. Messenger博士之前曾经发现，Munc13-4共同促进了多泡体的发展，多泡体与质膜融合时会释放外泌体。在肿瘤来源的外泌体携带的蛋白质和RNA中，有一种叫MT1-MMP的酶。这种酶通过降解癌细胞周围的细胞外基质，协助癌细胞从原发部位转移到远处。在这项实验中，当研究者去除Munc13-4蛋白后，含有乳腺癌细胞MT1-MMP的外泌体减少，并且停止破坏细胞外基质。

癌转移是癌症研究界的一个难题，世界各地的癌症研究者都在寻找新的方法来阻止不同类型肿瘤的转移。去年，美国密西根大学（University of Michigan）的科学家对来自500例转移性肿瘤患者的DNA和RNA进行了测序，发现75％的患者具有“可行性”突变，意思是有市面上已经存在的药物靶向这些突变。而美国芝加哥大学（University of Chicago）的一个研究组正在研究一种称为血管内皮生长因子-C（VEGF-C）的信号因子，他们认为结果会有助于提高免疫疗法中检查点抑制剂的有效性。美国麻省理工学院（MIT）的研究人员也正在研究基因治疗和化疗联合作为阻断乳腺癌转移的方法。现在，威斯康星大学麦迪逊分校的研究人员的发现让这领域更进一步。他们认为这项发现可能会超越乳腺癌，对于多种癌症都适用。比如说，他们还发现，肺癌和胰腺癌细胞中有增加的Munc13-4水平，随着癌细胞变得更具侵袭性还会制造出更多的外泌体。

▲Thomas F.J. Martin 教授（图片来源：University of Wisconsin-Madison）

“总体而言，我们认为Munc13-4的表达增加，加上钙水平升高，是高度侵袭性癌细胞增强外泌体释放的原因，因此，Munc13-4可成为干预性治疗的潜在目标，”研究负责人兼通讯作者Thomas F.J. Martin 教授评价。

原文：A Ca2+-stimulated exosome release pathway in cancer cells is regulated by Munc13-4