8 家值得关注的基因编辑公司：涵盖罕见病治疗到器官移植

通过基因编辑技术，像剪刀一样可以剪切、敲除、甚至插入特定的基因片段，从而达到治愈疾病或者提升某种能力的目的。这样的描述听起来颇具科幻色彩。我们也知道，即便是在今天，基因编辑技术也没有发达到这样的程度。

不过，可以肯定的是，继基因的存、读之后，基因的“写”也就是编辑在近年进入医疗行业。CRISPR/Cas9 等技术的诞生之于基因编辑好似神来之笔，他的出现使得这个领域的研究取得了极大的进展。

张锋、Emmanuelle Charpentier、Geoger Church、Jennifer Doudna、David Liu 等一众大神领衔，在技术成熟之后，基因编辑技术开始走向科研到医疗的转化之路。这些应用主要包括遗传性疾病、罕见病的治疗，异种器官移植等。

这些公司正在通过技术应用和转化为医疗带来革命。

Crispr Therapeutics

从目前来看，由于监管条件的原因， Crispr Therapeutics 要更加领先一点。

这家位于瑞典的公司成立于 2013 年 10 月 31 日。最早，它的名字叫做 Inception Genomics AG. 于 2014 年 4 月 28 日改为现用名。

CRISPR Therapeutics 的创始人是被外界誉为“CRISPR 女神”的 Emmanuelle Charpentier 博士。她是这项革命性技术的关键发明者之一，曾在 2012 年一年赢得了十个著名的科学奖项，并且正式接手德国柏林马普研究院感染生物学研究所所长一职。

Charpentier 授权了 CRISPR Therapeutics 将 CRISPR / Cas9 技术用于人类疾病治疗的研究。2017 年 12 月，这家公司首次提交了临床试验。

CRISPR Therapeutics 的疗法叫做 CTX01，可用于治疗β地中海贫血。他们通过基因编辑技术在体外对细胞进行改造，再重新回输到患者体内。目前他们正在与 Vertex Pharmaceuticals 进行合作。

此外，CRISPR Therapeutics 还正在研究一系列针对肝脏、肌肉和肺部疾病的治疗方法。

根据 CRISPR Therapeutics 发布的消息，他们将在 2018 年在欧洲启动 CTX01 的成人临床试验，这也是 CRISPR 的人体试验首秀。另外，他们还计划在 2018 年申请 CTX01 的美国临床试验。

CRISPR Therapeutics 也是世界上融资最多的临床生物技术公司之一。2014 年，CRISPR Therapeutics 首轮融资 2500 万美元，加州风投机构 Versant Ventures 是最早的支持者。随后，这家公司又获得了 12 位投资者参与的 B 轮融资，募资总额达 1.02 亿美元。

除了全资计划，CRISPR Therapeutics 还与拜耳宣布成立一家专注于开发和商业化血液疾病、失明和先天性心脏病新疗法的合资企业。这项交易将为 CRISPR Therapeutics 带来至少 3.35 亿美元的收益。

这家公司在 2016 年通过纳斯达克 IPO，目前市值约 27.3 亿美元。

Intellia Therapeutics

与 CRISPR Therapeutics 一样，Intellia 同样拥有基因编辑的体外和体内治疗平台，他们在研究针对镰刀细胞疾病的治疗方案。

这家公司成立于 2014 年，创始人之一是另一位 CRISPR 大牛 Jennifer Doudna。Intellia 的独家授权并非直接来自 Doudna，而是另一家公司 Caribou Biosciences。

严格意义上讲，Intellia 其实是由 Caribou Biosciences 和 Atlas Venture 共同成立。Caribou Biosciences 将其技术授权给了 Intellia，使之成为人类治疗技术应用的独家授权者。另外，诺华还接受了 Intellia 为期 5 年的非独家 CRISPR 技术体内治疗使用权。

Intellia 目前分别有 4 个体内治疗项目和 4 个体外治疗项目。这家公司于 Regeneron Pharmaceuticals 在合作开发一种转甲状腺素淀粉样变性 (ATTR) 的疾病疗法，这是一种全身蛋白异常堆积的疾病。

其中，ATTR、HSC 的项目已经进入后期临床前研究阶段。分析人士认为，Intellia 和 Editas 都将在 2018 年启动人体试验，不过 Intellia 目前尚未公开此意向。

Caribou Biosciences

在 Atlas Venture 的 1100 万美元支持下，Jennifer Doudna (Editas 的创始人之一)创立了 Caribou Biosciences。

与本文提到的几家公司相比，Caribou Biosciences 关注的范围则更广一点。除了医学，他们还致力于基因编辑技术在农业、生物学、工业生物学方向的转化研究。他们希望与各个市场的行业领导者形成联盟。

通过技术授权、产品研发的方式，Caribou Biosciences 希望为医疗和生物行业带来革新。

在医疗方面，精准医疗药物表现除了对医疗及其为满足需求的颠覆能力。Caribou Biosciences 的技术平台则有望在多个不同的细分领域提供转化性药物。

目前公司覆盖的治疗领域包括微生物、动物医疗、治疗性生物生产等。

1、人体治疗

人体治疗主要通过成立公司 Intellia 来覆盖，Caribou Biosciences 授予了这家公司该技术在人体治疗的独家使用权。Intellia 基因体内和体外应用的研究，包括血液疾病和癌症等适应症。

2、微生物

大量研究都解释了微生物和人类健康之间复杂的相互作用，Caribou Biosciences 的技术平台有潜力开发具有针对性的抗菌疗法，进而调节或消除复杂菌群中的特定菌株。

3、治疗性生物制剂

许多生物制剂其实是从大规模细胞培养系统中产生的，比如重组治疗蛋白、疫苗、基因治疗载体等。Caribou Biosciences 可利用基因编辑对这些细胞系统进行改造，以产生更高质、更高产的治疗性生物制剂。

Caribou Biosciences 目前已经完成 B 轮融资，总计募资 4450 万美元。它投资方包括诺华、F-Prime，以及多位个人投资者。

在众多基于 CRISPR 的基因编辑公司中，Caribou Biosciences 不是融资最多的，也不是团队最豪华的。

但它的商业模式却与前者都不同，与直接自己做产品转化不同，Caribou Biosciences 给自己的定位好比是制药领域的 CRO。它所服务的并不是患者，而是为患者服务的企业。

Caribou Biosciences 把自己定义为技术的提供者、产品的设计者，这使得他可以为许多没有 CRISPR 技术的生物技术企业也能够受益于这项技术，最终使得技术尽早的发挥价值，造福于患者。

不过，由于与 Jennifer Doudna 与张锋专利大战失利，这家公司可能也将面临不小的挑战。

Editas Medicine

Editas 的创始团队曾让他被誉为是最有前景的基因编辑公司。最初，这家公司由五位全球基因编辑领袖共同创立，其首轮融资总额就高达 4300 万美元。

Editas 享有哈佛大学和 Broad 研究所的独家技术授权，他们在基因编辑、蛋白质工程、分子和结构生物学领域均处于世界领先地位。

科学常常给我们的生活带来惊喜，能够让我们突然实现曾经看起来遥不可及的事情。CRISPR 就是这样的技术。

如果能够修复破损的基因，如果能够解决 DNA 突变疾病的根本原因，那也许医学就会发生翻天覆地的变化。这正是 Editas 正在努力的目标，他们希望将基因编辑技术转化为新的药物和疗法，对基因序列进行编辑纠错，从基因水平上对疾病进行治疗。

目前的研发管线中，眼科疾病是研发重点，比如 Lebe 先天性黑蒙、遗传性视网膜疾病。公司在 2016 年 8 月宣布了与基因治疗公司 Adverum 的合作关系，双方将协力开发基因组编辑类药物以治疗五种遗传性的视网膜疾病。

2018 年 1 月，这份协议的条款被扩大，Adverum 和 Editas 将研究期限延长至 2018 年第三季度; 从现在至 2020 年 8 月，Editas 保留了一系列可行权力。

早年间，Editas 还与 Juno 制药结成了研发联盟。Editas 的技术开启了 Juno 在 CAR- T 治疗领域的新篇章。为此，Juno 支付了 4700 万美元的预付金，并承诺了总计 6.9 亿美元的研发里程碑资金。

上文提到，Editas 几乎是有史以来最梦幻的初创团队，最早成员包括张锋、J. Keith Joung、Jennifer A. Doudna 等。

成立之际，Editas 获得由 Flagship Ventures 等领投的 4300 万美元 A 轮融资。2015 年 8 月，成立将近 2 周年之际，再次获得 1.2 亿美元 B 轮融资，本轮融资由 Boris Nikolic 博士领投，Google Venture、Third Rock Ventures、Khosla Ventures 等 14 家机构跟投。

值得一提的是，领投人 Boris Nikolic 曾是比尔·盖茨的首席科学顾问。为了参与此次投资， Nikolic 专门成立了基金 Bng0 基金，比尔·盖茨是该基金投资人之一。

Editas 在 2016 年 2 月份登陆纳斯达克，共募集资金 1.09 亿美元，目前市值约 17.5 亿美元。

根据和君医药医疗研究中心的数据，目前 Editas 的主要股东为 Flagship Ventures(16.6%)，Third Rock Ventures(15.6%)，Polaris Venture Partners(15.6%)，Bng0(盖茨，9%)，Bosley(4.6%)，Viking Global、Fidelity 和 Deerfield(共计 5.8%)。

Precision Biosciences

Precision Biosciences 成立于 2006 年，是美国的一家生物技术企业。创始人 Matt Kane 毕业于罗斯霍曼理工学院，并持有杜克大学的 MBA 学位。

Precision BioSciences 拥有一个叫做 ARCUS 的技术平台，能够生产出基因编辑所需要的、具有高特异性的核酸酶，使其能够在复杂基因组的任何位置插入、去除和修饰 DNA。这是 Precision BioSciences 的专利技术。

除了基因编辑，Precision BioSciences 也在基于 ARCUS 技术进行肿瘤免疫治疗的研究探索。过继性 T 细胞疗法(如 CARR 、RTCR) 在肿瘤中取得了非常好的效果，这些疗法广泛认为是突破性技术。

但是，高度个性化的治疗性质使得这些方法的治疗周期都比较长、费用也非常高。为了克服这些挑战，Precision BioSciences 希望基于 ARCUS 技术开发新的细胞免疫疗法。

不同的是，这些细胞的来源是健康的捐献者，而不是此前的肿瘤细胞患者。

他们希望通过这样的方法克服现有方法的治疗限制，扩展细胞免疫疗法的适应症和患者数量。这种可复制、可扩展的制造方式将比传统的方式更具经济性。

另外，像许多公司都在进行的遗传性疾病治疗、食品，Precision BioSciences 也有所涉猎。不过，相比之下，Precision BioSciences 最大的优势还是在酶的生产上，毕竟他们是行业中卖铲子的人。

Sangamo Therapeutics

Sangamo Therapeutics 创立于 1995 年，前称 Sangamo BioSciences, Inc。这家位于加利福尼亚的公司市值超过 16 亿美元，他们所使用的并不是 CRISPR 技术，而是另一个编辑系统 zinc-finger nucleases。

zinc-finger nucleases 即锌指核酸酶 (ZFN)，是由锌指蛋白(Zn) 与核酸内切酶 (FokI) 组成的融合蛋白。

其作用机制是先对 DNA 双链分子进行切割，形成 DNA 双链断裂切口 (DNA double-strand break)，然后激活细胞内的非同源末端连接修复机制(nonhomologous end joining)，或者同源重组修复机制(homology-directed repair)，利用细胞自身的修复机制对 DNA 进行遗传学修饰。

Sangamo 的三个项目 Hemophilia B(血友病 B)，MPS I(Hurler 综合征) 和 MPS II(亨特综合症)都已经开始了体内基因组编辑临床试验，目前都已经进入临床 I /II 期。

这三种疾病都是由于基因突变导致蛋白质表达量不足或缺失，ZFN 有望将编码缺失蛋白质的功能基因永久性地插入肝细胞的白蛋白基因中的特定位点。

不仅如此，Sangamo 还不仅仅是一家基因组编辑公司。

公司在细胞治疗和基因治疗领域也拥有一流的技术能力，他们还可以通过将这些技术授权给其他公司，共同开发能够解决遗传学疾病的治疗方案。

比如授权给辉瑞的血友病 A(SB-525)基因疗法，授权给 Shire 的亨廷顿舞蹈症基因疗法，以及授权给 Bioverativ 的β地中海贫血细胞疗法等。其中，授权给辉瑞的血友病 A(SB-525)基因疗法目前正在进行 I / II 期临床试验。

另外，Sangamo 还有两个自行研发的细胞治疗项目，分别是用于人类免疫缺陷病毒和爱滋病毒 / 爱滋病的 ZFN 介导的自体 T 细胞产品 SB-728-T、以及治疗爱滋病毒 / 爱滋病 B -728-HSPC。目前这两个产品均处于 I /II 期临床试验阶段。

eGenesis

eGenesis 成立于 2014 年，无论是科学家还是顾问团队，这家公司的团队都汇聚了一批基因工程和再生医学领域世界公认的领袖。

eGenesis 致力于异种器官移植的研究和商业化，希望通过基因编辑以及克隆技术，实现用动物器官来进行人体的器官移植。

器官移植的来源一直是困扰临床医疗的问题，每个人身上的器官确定且刚好的。A 需要移植的器官必定是要来自 B 或者 C，全球需要器官一致的人数可能有几百万人，紧靠器官捐献无疑是不够的。

每年能够用于移植的器官数量非常有限，成功进行的器官移植手术仅有 3 万多例。每天都有患者在等待器官移植过程中死去。

异种器官移植就是在动物身上培育出新的器官，从而解决目前医疗领域面临的器官匮乏的问题。

eGenesis 选择的是在猪身上进行器官培养，因为这种动物的器官在尺寸和功能上都与人体器官较为接近。

但即使是人与人之间的器官移植都存在排异的可能性，又何况是不同物种呢。除了免疫排异反应外，猪的基因组中还有一段内源性逆转录病毒 (PERV) 序列，直接将其器官一直到人体内可能会导致新型疾病的传播。

这是几十年来一直困扰科学家们的难题。

2017 年 8 月，《科学》杂志在线刊登了一项重量级的研究。来自浙江大学、云南农业大学、重庆第三军医大学、哈佛大学以及其他科研机构与公司的团队使用 CRISPR-Cas9 基因编辑技术，一举解决了将猪器官移植到人体内的关键难题。

这项研究的带头人便是 eGenesis 的创始人杨璐菡，通过 CRISPR-Cas9 技术，这支跨国团队成功使得猪的原代细胞系中所有的 PERV 系列失活。接下来，他们又使用克隆技术成功培育除了猪的胚胎，将这些胚胎一直到代孕的母猪体内，从而产下 PERV 序列处于失活状态的小猪。

解决 PERV 带来的安全隐患后，eGenesis 下一步要解决的问题是如何敲除猪器官内会引起人类强烈免疫反应的基因，并插入一些能预防潜在毒性的基因。

eGenesis 目前一共完成了两轮融资，募资总额 4000 万美元，投资机构包括 ARCH Venture、Khosla Ventures 等全球顶级风投机构。

Beam Therapeutics

在以上所有的公司中，Beam Therapeutics 是最年轻的。这家公司 2017 年才成立。但无疑，这家公司成立的消息是最轰动的。

Beam Therapeutics 由三位 CRISPR 领域领域的“大神”联合创办，分别是 MIT 终身教授张锋、哈佛大学化学家 David Liu、以及哈佛大学麻省总院博士 Keith Joung。

Beam Therapeutics 是全球首家利用单碱基编辑技术开发精准基因药物的创新公司，一经成立便获得了来自 F -Prime Capital Partners 和 ARCH VenturePartners 领投的 8700 万美元的 A 轮融资。

这家公司的核心技术主要建立在张锋和 David Liu 的科研突破之上，拥有多个具有知识产权的基因编辑平台。

Beam Therapeutics 获得的第一个技术授权来自哈佛大学，David Liu 实验室的 DNA 碱基编辑平台和张这次技术授权主要是基因编辑在人类治疗中的应用。

该协议覆盖了 David Liu 实验室开发的两个基本的编辑平台。该技术首次实现了不依赖于 DNA 断裂而能够将 DNA 四种碱基 A、T、G、C 进行替换。

第二个技术授权来自 Broad 研究所。根据协议，Beam Therapeutics 可以获得张锋实验室 RNA 碱基编辑技术的使用权。该技术最早于 2017 年发表在《Science》杂志上，能够将 Cas13 与腺苷脱氨酶链接，从而在转录 RNA 实现从 A 到 G 的单碱基编辑。

这两项技术授权是排他性的，但如果 Beam Therapeutics 后期并没有对其进行积极开发，哈佛大学也可以将技术授权给他人。Beam Therapeutics 正在通过基因编辑技术开发精准的遗传药物。他们希望通过专有的碱基编辑技术，

最后，Beam Therapeutics 又通过 Editas，获得了此前哈佛大学、Broad 研究所、麻省总医院授权给 Editas 的编辑技术。

通过这项协议，Beam Therapeutics 获得了来自 David Liu 以及 Keith Joung 实验室的独家专利许可。作为回报，Editas 则持有了部分 Beam Therapeutics 的股权，并有资格使用期相关支持产权技术。

目前，Beam Therapeutics 的董事会成员包括首席执行官 John Evans，投资人 Kristina Burow、Stephen Knight、 and Robert Nelsen，联合创始人张锋，以及独立董事 Mark Fishman 教授(哈佛大学干细胞与再生生物学教授)。

基因编辑是目前认为最有希望解决单基因疾病的技术手段。全球单基因疾病诊断市场越有 750 亿的市场份额，而在治疗市场，分析人士认为可能达到 2 兆美元。

无疑，这项技术将在医疗健康领域发挥重大作用，它的一系列技术突破、成果转化使得理想越来越接近现实。这项技术将如何颠覆医疗，我们尚不可知，但相信未来不远，我们拭目以待。