镰状细胞病新药取得 3 期积极进展

今日，Global Blood Therapeutics（GBT）宣布完成 3 期研究 HOPE（血红蛋白氧亲和调节抑制 HbS 聚合酶化）A 部分的审查，该研究评估了 voxelotor 治疗镰状细胞病（SCD）的疗效。与安慰剂相比，持续 12 周的 1500 mg 和 900 mg voxelotor 治疗抵达了主要终点，即与基线相比血红蛋白增加超过 1g/dL 的患者比例显著增加。

SCD 是由血红蛋白β链中的基因突变引起的终身遗传血液病，会导致形成被称为镰状血红蛋白（HbS）的异常血红蛋白。在脱氧状态下，HbS 具有聚合或结合在一起的倾向，在红细胞（RBC）内形成长而硬的棒。聚合物棒会使红细胞变形成镰刀状，并变得不灵活，造成溶血性贫血（红细胞破坏），最终导致多器官损伤和过早死亡。这种镰状过程也会导致毛细血管和小血管堵塞。从儿童期开始，SCD 患者会因流向器官的血液受阻而遭受不可预知且反复发作的严重疼痛，这往往会导致患者身心受损。

Voxelotor（曾用名 GBT440）是 GBT 正在开发的用于 SCD 患者的每日一次口服疗法，通过增加血红蛋白对氧的亲和力起作用。由于氧合镰状血红蛋白不会发生聚合反应，GBT 认为 voxelotor 能够阻断聚合作用，和由此产生的镰状红细胞。因其有可能改善溶血性贫血和氧气输送，GBT 认为 voxelotor 可能会改变 SCD 的病程。鉴于对新型 SCD 治疗的迫切需求，美国 FDA 已经授予 voxelotor 突破性疗法认定、快速通道资格、孤儿药资格和罕见小儿疾病资格。 欧洲药品管理局（EMA）已将 voxelotor 列入其优先药品（PRIME）计划，而欧洲委员会（EC）已将 voxelotor 指定为用于治疗 SCD 患者的孤儿药品。

此次公布的 HOPE 研究 A 部分的结果包括：

• 58% 服用 1500 mg voxelotor 的患者（p<0.0001）和 38% 服用 900 mg voxelotor 的患者（p = 0.0021）的患者在第 12 周时血红蛋白升高超过 1 g/dL，而安慰剂组的这一数据为 9%。

• 两种剂量的 voxelotor 均显著改善了血红蛋白、网织红细胞和胆红素，进一步证明了溶血性贫血的改善。

• 不管患者是否使用羟基脲（hydroxyurea），这些衡量贫血和溶血改善的指标是相似的。A 部分中约有 64% 的患者在使用羟基脲。

• 与安慰剂组相比，两种剂量的 voxelotor 均有较少的血管闭塞性危机（VOC）发作次数，但由于患者随访有限，未达到统计学显著性。

• 患者报告的结果（PRO）数据很难解释，因为基线症状评分低、受试者间差异很大。因此，GBT 不打算将 PRO 作为关键次要终点。

• Voxelotor 的安全性和耐受性良好，两种剂量之间具有类似的安全性。

▲GBT 的在研产品线（图片来源：GBT 官方网站）

“鉴于慢性溶血性贫血与 SCD 相关发病率和死亡率之间的关联，我们认为 A 部分显示的血红蛋白具有临床意义的增加和溶血改善，以及安全性特征非常令人鼓舞，”GBT 总裁兼首席执行官 Ted W. Love 博士说：“基于 voxelotor 对溶血性贫血的强大影响，我们认为它符合加速批准的标准，我们期待尽快（不会晚于今年年底）提供有关监管讨论的进一步更新。我们感谢参与临床研究的患者和家属，使我们有可能将这种转化治疗推向 SCD 群体。”

“与 SCD 相关的病理生理学和发病率来自两种不同的通路：溶血性贫血和血管阻塞。针对每条通路的新疗法非常重要，并且被迫切需要，”加州大学旧金山分校 Benioff 儿童医院镰状细胞病综合中心主任 Elliot Vichinsky 博士说：“通过减少 SCD 患者的溶血来增加血红蛋白水平，可能会降低发病率和死亡率。”

参考资料：

[1] GBT Announces Positive Top-line Data from Part A of the Phase 3 HOPE Study of Voxelotor in Sickle Cell Disease

[2] GBT’s Sickle Cell Drug Shows Promise in Phase III Trial