盘点10 大在研抗乳腺癌药物

乳腺癌是常见肿瘤之一，统计显示我国乳腺癌死亡率高达 4 /10 万人。近年来随着人们对癌症机理的认识不断深入，以及制药技术的发展，催生了多种新型抗乳腺癌药物的诞生，再加上乳腺癌预后的优化，该病死亡率呈逐渐下降趋势。

目前，全球有超过 150 种正处于临床研究阶段乳腺癌治疗药物。下面，新康界将根据创新性、治疗效果和商业价值综合盘点筛选出其中最具前景的 10 大在研乳腺癌治疗药物。这 10 种药物包括了小分子信号通路抑制剂、单抗、抗体偶联药物、治疗性抗肿瘤疫苗等，同时也反映出目前抗肿瘤研发的热点和未来发展方向。

10

Oraxol

Oraxol 是一种口服型紫杉醇。紫杉醇是从红豆杉中提取的一种天然抗肿瘤药物，在临床上广泛应用，获批的适应症包括 HER2+ 转移性乳腺癌、卵巢癌、NSCLC。但是，现在市面上销售的紫杉醇药物均需静脉注射给药，给患者带来不便。由于紫杉醇在被吸收前会通过 P - 糖蛋白（P-gp）泵被胃肠道细胞排出，所以单一的紫杉醇不能通过口服吸收。Oraxol 是美国制药公司 Athenex 将紫杉醇与 HM30181A 组合开发口服型紫杉醇制剂，其中 HM30181A 是韩美制药基于口服药物发现平台筛选得到的特异性 p -gp 抑制剂。Oraxol 目前处在治疗多种乳腺癌的 III 期临床研究阶段，值得指出的是，这款药物已经在国内申报临床：2017 年 7 月 6 日，重庆惠源 医药 有限公司和 Athenex 联合申报的紫杉醇胶囊临床申请获得 CDE 承办受理，注册分类为 2.2 类。

09

Keytruda

Keytruda 通用名为 Pembrolizumab，对于医药行业的人来说，这个名字可以说是如雷贯耳，作为第一个被批准上市的 PD- 1 单抗，其累计被批准的适应症已经达到了 9 个，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部癌、霍奇金淋巴瘤、胃癌等常见的肿瘤。但在乳腺癌方面 Keytruda 还是个在研药物，由于其靶点是 T 细胞上的 PD-1，并不直接靶向癌细胞，既然该药在治疗其他癌症上表现这么好，理论上抗乳腺癌效果肯定也不错。实际上 MSD 正在进行 Keytruda 单药或者联合其他药物数项临床研究，一项 I 期临床研究表明：Keytruda 对 PD-L1 阳性、晚期三阴性乳腺癌患者有 18.5% 的总有效率，另外一项 II 期临床研究显示 Keytruda 联合卫材 Halaven 治疗转移性三阴乳腺癌的总缓解率为 33.3%，相信在不久的将来，乳腺癌患者也能用得上 Keytruda。

08

Margetuximab

Margetuximab 是一款 FC 片段优化的靶向人表皮生长因子受体 2（HER2）的单克隆抗体药物。该药由 MacroGenics 开发，2018 年 1 月 FDA 授予 Margetuximab 用于治疗转移性或局部晚期 HER2 阳性乳腺癌患者治疗的快速通道认定，这些患者此前曾接受抗 HER2 靶向治疗。此次授予快速通道的依据主要来自对 III 期临床试验 SOPHIA 的中期分析，这是一项 Margetuximab 联合化疗与 Trastuzumab 联合化疗相对照的用于转移性乳腺癌治疗的 III 期研究。这次的中期分析没有发现药物安全问题，同时无进展生存时间（PFS）数据支持 SOPHIA 继续进行，预计此药 2019 年能够上市。

07

Ipatasertib

Ipatasertib 是罗氏的一种小分子泛 Art 抑制剂，该药可以抑制 3 种 Art。最初由 Array Biopharma 开发，2017 年 8 月发布的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、II 期 LOTUS 试验结果显示，与安慰剂对比，Ipatasertib 可以显着延长三阴性乳腺癌患者无进展生存时间。此研究进行了一年半的时间，包括 124 名患者以 1:1 的比例随机分入紫杉醇联合 Ipatasertib 组（n=62）和紫杉醇联合安慰剂组（n=62）。每 28 天给药 1 次，直到出现疾病进展或出现不能耐受的不良反应。此试验的结果首次证明 Art 抑制剂可以用于靶向治疗乳腺癌。除此之外还有多项临床项目研究 Ipatasertib 联合 Atezolizumab 以及 Taxane 等药物治疗三阴性乳腺癌的效果。

06

Trastuzumab duocarmazine

Trastuzumab duocarmazine（SYD985） 是荷兰制药公司 Synthon 开发的一款抗体偶联药物，其抗体部分是 Trastuzumab（曲妥单抗），即仿制于年销售额超过 60 亿美元的赫赛汀，是靶向于人表皮生长因子受体（HER2）的人源化单克隆抗体；而偶联药物部分是基于 Duocarmycin 类似物的 vc-seco-DUBA，这种药物可以特异性识别结合 HER2 过表达的癌细胞，偶联药物与癌细胞 DNA 的小凹槽结合，从而导致 DNA 的不可逆烷基化，进而破坏核酸的结构导致肿瘤细胞死亡。2017 年 11 月，Synthon 开始进行了名为 TULIP 的关键性 III 期临床，这是一项多中心、开标、随机研究，在 HER2 阳性不可手术切除的局部晚期或转移性乳腺癌患者中对 SYD985 与传统治疗方法进行疗效及安全性的对比研究工作。该试验将在美国、加拿大、欧洲和新加坡的 100 个地点进行。2018 年 1 月，基于前期的研究数据，FDA 授予 SYD985 快速通道认定，用于 HER2 阳性转移性乳腺癌 （MBC） 患者的治疗，此药预计将在 2020 年上市。

05

DS-8201

DS-8201 是日本制药企业第一三共的主要在研抗体偶联药物，DS-8201 的抗体部分是第一三共专有的人源化 HER2 抗体，该药通过一个四肽接头与一种新型拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷连接。2017 年 8 月被 FDA 授予突破性治疗方法，在今年 6 月初举行的 2018 年美国临床肿瘤学上公布了 I 期研究结果，此研究评估了 DS-8201 在晚期 / 不可切除或转移性实体瘤患者中的效果，这些患者对标准治疗耐药或不耐受。该研究剂量递增阶段的主要终点是 DS-8201 的安全性和耐受性，并确定最大耐受剂量。结果显示：DS-8201 对 34 例 HER2 低表达转移性乳腺癌患者的总体缓解率（ORR）为 50.0%，疾病控制率为 85.3%；对 99 例接受过 T -DM1、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者的亚组分析显示，使用 DS-8201 的 ORR 为 54.5%，疾病控制率为 93.9%，这个 I 期研究结果可以说是相当令人惊艳，不过其治疗价值还需要更多是临床研究验证。

04

Taselisib

Taselisib 是罗氏的一种 PIK3CA 抑制剂，PIK3CA 是 PI3K 的一种亚型，包括激素受体阳性（ER+）、人表皮生长因子受体 2 阳性（HER2+）和三阴性的乳腺癌中都可以发现 PIK3CA 突变，临床前研究报告显示，相对于其他 PI3K 抑制剂 Taselisib 治疗乳腺癌的潜力更大；Ib 期研究初步显示 Taselisib 联合氟维司群对 HR 阳性乳腺癌具有有效性，且耐受性良；最新的 III 期临床试验表明，Taselisib 与常规的激素疗法联合，能够有效延缓晚期乳腺癌进展，并减少 30% 的癌症恶化风险，此项 III 期临床研究招募了 516 名罹患局部晚期或转移性乳腺癌的患者，这些患者均为 ER 阳性、HER2 阴性，且在初步的芳香酶抑制剂治疗后，病情出现恶化或复发。研究表明，接受了联合疗法的患者，癌症恶化风险降低了 30%。此外，Taselisib 的治疗能额外延缓癌症的恶化达 2 个月（治疗组 7.4 个月，对照组 5.4 个月）。在缓解率上，治疗组的数据为 28%，相较对照组的 11.9%。目前市场上还没有治疗乳腺癌的 PI3K 抑制剂上市，主要是由于 PI3K 在细胞的正常生理功能发挥重要作用，一般的抑制剂有很大的副作用，Taselisib 作为一种特异亚型的抑制剂或许能够解开这道难题。

03

Sacituzumab govitecan

Sacituzumab govitecan 是由 Immunomedics 公司开发的抗体偶联药物，该药抗体部分是人源化的抗 Trop-2（肿瘤相关钙信号传导因子 2）单克隆抗体，药物部分 SN-38 是联哌喜树碱有效代谢成份，每个抗体平均携带 6 分子的 SN-38，如果单独服用 SN-38 将会产生很大的毒副作用，通过抗体将细胞特定的靶向表达 Trop- 2 的癌细胞，理论上可以很好地解决这个问题。2017 年 12 月，在美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会上公布的 I 期 /II 期篮式试验（Basket trial）结果显示，Sacituzumab govitecan 单药可以有效治疗重度治疗后（3 线以上）复发或难治的转移性三阴性乳腺癌，这项历时超过 4 年，入组患者为 110 名的研究显示，Sacituzumab govitecan 治疗的客观缓解率为 34%，其中 3 名为完全缓解、34 名为部分缓解。临床获益率为 46%。中位持续反应时间为 7.6 个月、中位无进展生存时间为 5.5 个月、中位总生存时间为 12.7 个月。以上结果表明 Sacituzumab govitecan 单药可以有效治疗重度治疗后（3 线以上）复发或难治的转移性三阴性乳腺癌，此药最快或许在 2018 年年内获批。

02

Talazoparib

Talazoparib 是一款可口服的多 ADP 核糖多聚酶（PARP）抑制剂，PARP 参与单链 DNA 的修复，具有 BRCA1/ 2 突变的细胞对 PARP 抑制剂的毒性作用比较敏感。与已经上市的 PARP 抑制剂 olaparib 相比，Talazoparib 理论上具有更强的抗肿瘤作用个，因为它多了一个被称为“诱捕 PARP”的作用，它可以把 PARP 分子困在 DNA 上，这样就阻止了 DNA 的复制。此药目前归属于辉瑞，它的“简历”颇为丰富：此药最初由只有几个人的 Lead Therapeutics 开发，2010 年被 BioMarin 以最高可达 9700 万美元的价格收购，Lead Therapeutics 按照合同关门大吉了，BioMarin 经过 5 年的时间把此药从临床前推进到 III 期临床阶段，2015 年 8 月以最高可达 5.7 亿美元转让给 Medivation 制药公司，2016 年 8 月 Medivation 被辉瑞以 140 亿美元收购后，此药自然就归属于辉瑞了，这是典型的制药行业“大鱼吃小鱼，小鱼吃虾米”的故事。

那么此药的临床效果到底如何呢？2017 年 12 月，辉瑞公布了 Talazoparib 治疗种系 BRCA 1/ 2 突变阳性（gBRCA+）局部晚期和 / 或转移性乳腺癌的 III 期 EMBRACA 研究的结果，显示与标准化疗方案相比，Talazoparib 可显着延长患者的中位无进展生存期（8.6 个月 vs 5.6 个月），疾病进展风险降低 46%。此外，Talazoparib 治疗组客观缓解率是化疗组的 2 倍以上（62.6% vs 27.2%）。安全性方面，Talazoparib 治疗组严重不良事件的发生率为 31.8%，化疗组为 29.4%。Talazoparib 治疗组因严重不良事件而中止治疗的患者比例为 7.75%，化疗组为 9.5%。综合来看 Talazoparib 的临床效果还是相当令人满意的，其上市和销售的前景都比较乐观。

01

NeuVax

Neu Vax 是一种治疗性癌症疫苗（癌症疫苗详解见： 《新药观察：癌症疫苗解读》），它是一种合成的多肽，组成部分包括 HER2/neu p366-379 原癌基因编码的肽断一个免疫连接子和合成自酵母菌的重组人 GM-CSF，其工作的原理是这样的：NeuVax 结合到抗原呈递细胞与表达 HER2 的肿瘤细胞上的特异性 HLA 分子，激活 CD8 阳性的细胞毒 T 淋巴细胞从而攻击表达 HER2/neu 的残留的癌细胞。此药最初由 Galena Biopharma 开发，2017 年 8 月此公司被 Sellas 并购，NeuVax 也就归后者所有，Sellas 今年 4 月发布了一项包含接近 200 名乳腺癌患者的 II 期临床研究的中期成果，表明 NeuVax 联合 Roche 的 Herceptin 用于治疗低度到中度 HER2 表达的乳腺癌具有良好的治疗效果，其中结块阳性的乳腺癌五年复发率从 26% 降至 6%，同时也没有重大的不良反应。消息一经发出 Sellas 的股价一日暴涨 150%，可见外界对此药的乐观程度。不过 FDA 要见到更多的积极的 III 期试验数据才能批准它。此药一旦获批，在癌症治疗史上将会是里程碑的事件。