《JAMA》 ：我国自主研发的抗癌新药临床研究首登顶级医学期刊

中国肿瘤学的临床研究质量和水平，以及抗癌新药的研发能力终于走到了世界最前列。

6 月 27 日，由同济大学附属东方医院肿瘤医学部主任李进教授，与中国人民解放军第八一医院副院长秦叔逵教授领衔，国内 28 家医院参与完成的晚期结直肠癌 III 期临床研究成果登陆顶级医学期刊《美国医学会杂志》（The Journal of the American Medical Association, JAMA）[1]。

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这是中国抗肿瘤新药临床研究成果第一次全文发表在 JAMA 上。

同样值得庆贺的是，本研究使用的抗癌药 Fruquintinib，也是首个从发现到上市申请都在中国完成的抗肿瘤新药，属于地地道道的中国造，具有完全知识产权。

更让人感到欣慰的是，作为晚期结直肠癌的 3 线治疗药物，Fruquintinib 表现优异，在本次临床研究中，将患者的中位生存时间延长 43%，疾病中位无进展生存期延长 106%，是目前国际上同领域内所能达到的最大延长期数据。

李进教授

结肠直肠癌是全球第三大癌症，仅 2015 年就造成 80 多万人死亡 [2]。自 2000 年以来，中国结直肠癌的年发病率和死亡率稳步上升。2015 年，我国有 37.6 万人被确诊为结直肠癌，有 19.1 万结直肠癌患者死亡[3]。

氟尿嘧啶与亚叶酸钙联合伊立替康 [4] 或奥沙利铂 [5] 是治疗转移性结直肠癌的标准化疗方案 [6，7]。一旦一线和二线化疗失效，对于近 7 成的体质状况比较好的患者而言，可选的三线治疗方案非常有限，尤其是在中国。对于我国医务人员而言，开发新的疗法迫在眉睫。

VEGFR 抑制剂 Fruquintinib 就是在这样的大背景下诞生的。

VEGF 途径对肿瘤增殖相关的新血管生成至关重要[7]。VEGFR 抑制剂 Regorafenib 在转移性结直肠癌的 3 线治疗中表现出一定的效果，证明靶向 VEGF 途径对肠癌的进展有很重要的抑制作用[8]。但是，Regorafenib 的效果有限，而且它的肝毒性和疲劳感等副作用很难控制[9]。

秦叔逵教授

由我国制药企业和记黄埔医药自主研发的 Fruquintinib，是一种高度选择性的 VEGFR 小分子抑制剂。在早期的临床试验中，它已经表现出了对结直肠癌作用强、毒性低、耐受性好的优势。

为了进一步评估口服 Fruquintinib 作为转移性结直肠癌的三线治疗方案的有效性和安全性，中国的科学家组织了这项名为 FRESCO 的临床研究。

FRESCO 是双盲，安慰剂对照，多中心的 III 期临床研究。

在 2014 年 12 月到 2016 年 5 月之间，研究团队一共招募了 519 位 18 至 75 周岁之间、二线及以上标准化疗失败的转移性结直肠癌患者。最后一共有 416 位转移性肠癌患者参与了临床研究，患者平均年龄 54.6 岁，161 名女性。

所有患者以 2：1 的比例，随机分成 2 组，试验组 278 名患者，接受口服 Fruquintinib 治疗，另外 138 名患者接受安慰剂治疗，两组均联合最好的支持治疗。

每个疗程 28 天，患者每天接受一次治疗，持续治疗 21 天，然后停药休息 7 天。后续就按照 28 天的周期轮回，直到患者病情进展，或者无法忍受药物的毒性等，停止用药。整个研究的数据采集一直持续到 2017 年 1 月 17 日，共有 404 名（97.1%）患者完成了试验。

结果显示：Fruquintinib 组的患者中位生存期为 9.3 个月，与安慰剂组为 6.6 个月相比，延长 43%，患者的死亡风险降低 35%；Fruquintinib 组的患者中位无进展生存期 3.7 个月，与安慰剂组为 1.8 个月相比，延长 106%，患者的疾病进展风险降低 74%。

患者生存曲线

Fruquintinib 还展现了良好的安全性，最常见的 3 - 4 级不良反应为高血压，手足皮肤反应等，而 3 - 4 级肝脏毒性和安慰剂组没有差异。

除了以上生存获益外，研究人员还在亚组分析中有一个让人惊喜的发现：那些之前接受过抗 EGFR 或 VEGF 单克隆抗体药物治疗的患者，也能从 Fruquintinib 的治疗中获益。这在国际上是一个重大突破。

接受过抗 EGFR 或 VEGF 单克隆抗体药物治疗的患者，也能从 Fruquintinib 的治疗中获益

总的来说，这个研究不仅给中国的肠癌患者带来了一个新药，让他们有了新的希望。也证明了中国临床医生也有实力开展高质量的临床研究。这对我国的新药研发和审批大有裨益。

同时我们还看到，国内已经出现一批具备自主研发主流抗癌药物的实力。这也将推动我国的基因检测和癌症精准治疗事业快速发展。

参考资料：

[1]原文：Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer

[2]. Fitzmaurice C, Allen C, Barber R M, et al. Global, Regional, and National Cancer Incidence, Mortality, Years of Life Lost, Years Lived With Disability, and Disability-Adjusted Life-years for 32 Cancer Groups, 1990 to 2015: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study[J]. JAMA Oncology, 2017, 3(4): 524-548.

[3]. Chen W, Zheng R, Baade P D, et al. Cancer statistics in China, 2015[J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2016, 66(2): 115-132.

[4]. Douillard J, Cunningham D, Roth A, et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial.[J]. The Lancet, 2000, 355(9209): 1041-1047.

[5]. De Gramont A, Figer A, Seymour M, et al. Leucovorin and Fluorouracil With or Without Oxaliplatin as First-Line Treatment in Advanced Colorectal Cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2000, 18(16): 2938-2947.

[6]. Grothey A, Sargent D L, Goldberg R M, et al. Survival of Patients With Advanced Colorectal Cancer Improves With the Availability of Fluorouracil-Leucovorin, Irinotecan, and Oxaliplatin in the Course of Treatment[J]. Journal of Clinical Oncology, 2004, 22(7): 1209-1214.

[7]. Luo H Y, Li Y, Wang W, et al. Single-agent capecitabine as maintenance therapy after induction of XELOX (or FOLFOX) in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: randomized clinical trial of efficacy and safety[J]. Annals of Oncology, 2016, 27(6): 1074-1081.

[8]. Tampellini M, Sonetto C, Scagliotti G V, et al. Novel anti-angiogenic therapeutic strategies in colorectal cancer[J]. Expert Opinion on Investigational Drugs, 2016, 25(5): 507-520.

[9]. Li J, Qin S, Xu R H, et al. Regorafenib plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer (CONCUR): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Oncology, 2015, 16(6): 619-629.

[10]. Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. The Lancet, 2013, 381(9863): 303-312.