SCI新宠——m6A了解一下！？

表观遗传学是指在DNA序列不改变的情况下，基因功能发生的可遗传的变异，最终可导致表型变化，包括DNA表观遗传学以及RNA表观遗传学。

目前，约 150种RNA修饰方式已被鉴定参与不同类型的RNA的转录后修饰，包括信使RNA（mRNA），转运RNA（tRNA），核糖体RNA（rRNA），小分子非编码RNA（microRNA）和长链非编码RNA（lncRNAs）。其中，m6A（N6-甲基腺嘌呤）是最常见的真核生物mRNA转录后修饰形式之一。

m6A是指发生于腺嘌呤的第6位氮原子（N）上的甲基化修饰。是一种动态可逆的修饰方式，通过甲基化酶复合物进行甲基的“书写”，脱甲基酶进行甲基的 “擦除”，以及特定的蛋白质来与之结合“阅读”，进而调控基因表达、剪接、RNA 编辑、RNA 稳定性、控制mRNA寿命和降解、介导RNA翻译等生物学过程 [1]。

 m6A甲基化修饰受到多种组分的调控[2]，包括：

1. “Writer”：

RNA甲基化转移酶， METTL3、 METTL14、WTAP、KIAA1429、RBM15、ZC3H13等，负责在RNA上加上甲基，介导甲基化过程。

2. “Eraser”：

去甲基化酶包括FTO和ALKBH5，参与去除RNA上的甲基，介导去甲基化过程。

3. “Reader：

RNA结合蛋白，包含YTH家族的成员：YTHDF1，YTHDF2，YTHDF3和YTHDC2，参与RNA识别以及结合。

近年来，m6A生物学功能已备受关注，并成为生命科学热门研究领域之一。

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2017年Nature杂志研究发现m6A依赖的RNA降解，是一种调节母源mRNA清除的新机制[3]。众所周知，“受精”是雌雄生殖细胞融合而产生新生命的过程，受精卵早期发育阶段，成熟的卵母细胞中储备了大量母源因子，为受精后早期胚胎快速发育提供所需的RNA和蛋白质。在受精后一段时间内，母源性mRNA和蛋白质被消耗殆尽或者发生主动降解，胚胎基因组才被激活，发育程序才处于胚胎自身基因的调控之下，即母源因子-合子基因组转换（MZT）。母源因子的有效清除，才能保证胚胎的继续发育。

在作者研究中发现Ythdf2在整个早期胚胎发育中广泛表达，通过 Ythdf2-/-雌性斑马鱼与野生型雄性斑马鱼交配（图1），阻碍了母源因子-合子基因组转换，导致胚胎发育停滞（图2）。而向Ythdf2-/-胚胎中注射GFP-m6A-mRNA（图3），发现Ythdf2-/-GFP的荧光强于对照组，外源性m6A-mRNA降解速度降低。证明m6A修饰的mRNA的降解是Ythdf2依赖性的（图4）。作者提出Ythdf2在MZT 过程中参与母源mRNA的清除。

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2017年Nature杂志发表的研究成果表明，m6A能在斑马鱼的胚胎发育内皮细胞向造血细胞转变（EHT）过程中，影响最早的造血干细胞/祖细胞（HSPC）的命运[4]。作者通过通过敲减胚胎内甲基转移酶Mettl3，引起m6A峰值水平降低（图1），结果显示胚胎中胚层的形成不受影响，但内皮细胞和造血干细胞HSPCs的数量显著减少（图2）、内皮细胞未能转化为造血细胞（图3）。进一步的机制研究显示m6A峰值降低可以引起notch1a表达升高（图4），进而抑制血管内皮细胞向HSCs转化。提示 m6A修饰在胚胎发育内皮细胞向造血细胞转变过程中起到平衡作用，决定造血祖细胞命运。

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2018年5月15日发表在Molecular  Cell杂志研究发现：锌指蛋白Zc3h13能够与WTAP，Virilizer,蛋白互作。在小鼠胚胎干细胞中敲除Zc3h13可以引起mRNA  m6A水平显著降低，同时导致WTAP，Virilizer以及Hakai定位转移至细胞质内，改变干细胞的形态并减少mESC自我更新能力，同时还可以触发mESC的分化。以上结果证明Zc3h13在将WTAP，Virilizer和Hakai锚定在细胞核中以及促进m6A甲基化和调节mESC自我更新方面起关键作用[5]。

通过以上的内容，可以发现m6A的在胚胎发育、干细胞分化、造血系统、免疫系统都发挥着十分重要的生物学功能，m6A的研究促进了表观遗传学的发现，对于其新的调控机制尚待进一步的发现。

参考文献

1. Yang Ying,Hsu Phillip J,Chen Yu-Sheng et al. Dynamic transcriptomic mA decoration: writers, erasers, readers and functions in RNA metabolism.[J] .Cell Res., 2018, 28(6): 616-624.

2. Lee Mihye,Kim Boseon,Kim V Narry. Emerging roles of RNA modification: m(6)A and U-tail.[J] .Cell, 2014, 158(5): 980-987.

3．Zhao Boxuan Simen,Wang Xiao,Beadell Alana V et al. mA-dependen maternal mRNA clearance facilitates zebrafish maternal-to-zygotic transition.[J] .

Nature, 2017, 542(7642): 475-478.

4.Zhang Chunxia,Chen Yusheng,Sun Baofa et al. mA modulates haematopoietic stem and progenitor cell specification.[J] .Nature, 2017, 549(7671): 273-276.

5．Wen Jing,Lv Ruitu,Ma Honghui et al. Zc3h13 Regulates Nuclear RNA mA Methylation and Mouse Embryonic Stem Cell Self-Renewal.[J] .Mol. Cell, 2018, 69(6): 1028-1038.e6.