全球新药研发6大关注点 中国的机会在哪？

上世纪50年代，生命科学中心法则确立作为一个标志，产生了分子和细胞生物学，是生命科学的第一次革命。上世纪末期到本世纪初，人类基因组测序和后续研究，被称为生命科学的第二次。而当今多学科交汇聚，是生命科学正在经历的第三次革命。

中国科学院院士、上海市科学技术协会主席陈凯先在“2018浦江医药健康产融创新发展峰会”上介绍了不同学科交叉汇聚，为医药行业及产业带来的变化。他认为，基础研究、应用研究、技术开发和产业化的边界变得日益模糊，科技创新的链条变得更加灵巧，创新周期已经大大缩短。同时，技术创新、商业模式和金融资本正在深度融合，创新活跃，研发组织模式呈现网络化、全球化特征，研发理念更新，推动产业变革。

在这样的大背景下，药物研究也呈现出了多项新的发展创新方向：

1、基因编辑技术

近些年发展起来而且越来越热的技术，可以对基因组完成精确修饰，实现基因定点突变、敲入、多位点同时突变和小片段删失等，在基因组水平进行精确基因编辑。常用技术为锌指核酸酶（ZFN）和转录激活子样效应因子核酸酶（TALEN），而目前最新兴的技术当属CRISPR/Cas9系统。

CRISPR/Cas9系统目前可以用于治愈遗传性肝病、清除HIV、阻止癌细胞生长、精确编辑T细胞、阻止杜氏营养不良肌肉退化及探索治疗亨廷顿舞蹈症等。其在药物研发中不仅可以研究疾病机理，还能筛选药物靶标。

目前基因编辑企业主要以CRISPR/Cas9技术为核心，此外还有腺病毒或腺相关病毒技术，CAR-T和CRISPR联合疗法也已经成为新趋势。

国外基因编辑相关企业17家中，有6家已经上市。最早美股上市的三家企业分别为Editas Medicine、Intellia Therapeutics和CRISPR Therapeutics，其项目仍处于早期研发阶段。

图片来源：逻辑医疗

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中国作为全球第一个将CRISPR用于人体试验的国家，据统计，已有21家涉及基因编辑的企业，大多数以技术支持和服务外包为主，客户为医疗机构、企业、科研院所与高校等。

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2、CAR-T细胞治疗技术

又称为“活的药物”，作为一种全新的免疫治疗方法，CAR-T疗法首先提取患者体内T淋巴细胞，为期设计并嵌合特异的肿瘤抗原，可攻击体内癌细胞；然后将改造后的免疫细胞体外扩展后输入患者体内，特异性识别和精确攻击杀伤肿瘤细胞。

由于患者治疗时输入的是活的细胞，因此可以在体内存活多年，监视体内有无肿瘤细胞，治疗可以一步到位。

早在2014年，辉瑞、诺华、强生、默沙东、安进、新基等制药巨头就开始纷纷进入CAR-T治疗研发行列；2017年成为该领域至关重要的一年，诺华公司Kymriah和吉利德Yescarta相继获批上市。CAR-T疗法未来的市场空间预计在350-1000亿美元。

中国在激酶抑制剂、抗体等药物开发初起没能跟上国际脚步，CAR-T疗法紧跟潮流。全球最大的临床试验注册库ClinicalTrials.gov数据显示，目前登记在册的CAR-T项目总共244个，中国以133个在数量上超越了美国的72个。

国内赛道的竞争也已经相当激烈。截至2018年5月，我国已有13家企业19个CAR-T项目临床申请获得CDE受理，包括复星凯特、成都银河生物、上海恒润达生生物、科济生物、博生吉安科细胞技术、上海明聚生物、上海优卡迪生物、北京艺妙医疗等多家公司。治疗主要集中在白血病、淋巴瘤等血液肿瘤领域；科济生物申报项目则是针对肝细胞癌，为实体瘤领域。

我国临床申请获得受理的CAR-T项目

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2017年，南京传奇生物的LCAR-B38M成功抢得国内首个CAR-T疗法的临床试验批件；2018年6月27日，明聚生物的JWCAR029获批，成为国内首个获准临床的以CD19为靶点的CAR-T产品。预计未来3-5年，国产CAR-T产品将陆续进入审批通道。

3、癌症免疫疗法

继《science》将肿瘤免疫疗法评为2013年十大科学突破第一位后，癌症免疫疗法已成为肿瘤治疗颠覆性的技术成果，近年研究最热的生物技术之一。其中免疫抑制剂PD-1/PD-L1药物已被应用于黑色素瘤、肺癌、肾癌、尿路上皮癌、膀胱癌等十多种癌症治疗中。

目前全球已有5款PD-1/PD-L1药物获批上市，分别为百时美施贵宝Opdivo、默沙东Oeytruda、罗氏Tecentriq、阿斯利康Durvalumab和默克Avelumab。

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国内PD-1/PD-L1类药物竞争激烈，在研药物有30个，国家药监局公示即将进行或正在进行的临床试验多达60多例。第一梯队为恒瑞医药、信达生物、君实生物和百济神州，前三家均已申请上市，百济神州因国际多中心临床试验，上市进度被延缓。

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4、生物大数据与人工智能

人工智能与大数据在医疗领域的应用几乎已经涉及医疗行业的各个环节。国外顶级医药企业和生物科技公司最看重人工智能的应用趋势是：移动平台提供患者指导，推荐个性化药物，收购案例的增加，药物发现。

2015年6月，美国健康和人类服务部、国防部、商务部、国土安全部等政府部门联合启动“预测下一次疾病大流行”项目。大数据和人工智能的结合已经发展出预测能力，确定疾病出现的早期征象、疾病爆发的影响、疾病进展减缓的影响等。

目前我国医学人工智能领域企业主要分为9类：医学影像、智能机器人、虚拟助手、药物研发、辅助诊疗、健康管理、语音交互、信息化管理、其他。

2017年统计数据显示，国内有83 家医疗领域的人工智能企业，主要布局在医学影像、病历/文献分析和虚拟助手三个应用场景，其中医学影像类的企业数量达到40 家，远高于其他应用场景的企业数量。国外109家医疗人工智能企业，布局的领域比较均衡。

国内企业布局

图片来源：动脉网

国外企业布局

图片来源：动脉网

5、非阿片类药物

随着对阿片类止痛药成瘾性担忧的日益增加，美国在控制阿片类止痛药使用方面正做出大量努力，包括修改法案和临床指南、对阿片类药物生产和销售公司提起多项法律诉讼、支持非阿片类药物等新型止痛疗法研发和上市等。

近期，我国也对阿片类药物的安全性和有效性做出更加严格的规范。6月27日，国家药监局药审中心发布《关于征求“含可待因类感冒药说明书修订要求”意见的通知》，要求将含可待因或氢可酮的阿片类感冒镇咳处方药适应症范围限制在18岁及以上成人。

BCC Research指出，未来将有五大类非阿片类药物方案可能会取代阿片类药物，包括：医用大麻药物、衍生于辣椒素的药物、含薄荷醇的药物、含ω-3脂肪酸的药物、肉毒杆菌毒素。全球非阿片类药物治疗市场预计将在2022年达到220亿美元，在预测期（2018-2022）内的复合年增长率（CAGR）将高达18.0%。

6、3D打印技术

3D打印技术是上世纪80年代麻省理工学院开发出来的一种快速原型技术，后来应用扩展到组织工程和医药领域。在制药领域，可以用来提高患者用药体验，生产对患者友好的药物形式。

美国Aprecia公司开发了一种名为ZipDose的技术平台，可以将3D打印与配方科学相结合，创造出可以迅速崩解的高剂量药物。这种药物制剂内部成多孔状，内表面积高，制剂表面覆盖有亲水材质，药片能在短时间内被水迅速融化。

2016年3月，Aprecia生产的全球首个3D打印药物Spritam（左乙拉西坦）速溶片获得美国FDA批准上市，用于治疗癫痫。

我国在药物3D打印技术方面仍出起步阶段，杭州捷诺飞于2017年发布了我国第一台高通量集成化生物3D打印机“Bio-architectR X”，其可利用“离散制造微层析成像技术（MCT）”为新药筛选提供全新的解决方案。更多企业主要集中在3D打印医疗器械、人工组织器官方面，如蓝光发展、南风股份等。