Nature 深度综述：抗衰老新热点——衰老细胞

衰老是人类无法回避的旅程。随着年龄增长，我们罹患各种疾病的风险也会提高。至于两者之间的关联，一个潜在的解释在于，引发衰老的机制，同时也会引发衰老相关的疾病。近年来，随着对生物学研究的加深，我们逐渐意识到，衰老细胞（senescent cells）在人类的衰老进程中起到了关键作用，也因此成为了一个潜在的抗衰老靶点。今天，我们将结合《Nature Reviews | Drug Discovery》上的“Senescent cells: an emerging target for diseases of ageing”一文，为各位读者整理关于这些细胞的研发进展。

不可避免的衰老与死亡

早在 1881 年，知名的演化生物学家奥古斯特·魏斯曼（August Weismann）就在“The Duration of Life”一文中指出，人类之所以会死亡，原因在于耗竭的组织无法永久自我更新，细胞的分裂能力也有极限。在 100 多年前，魏斯曼的观点显然是过于领先时代了。这一论断在沉寂了 80 多年后，才重新得到人们的审视。

▲魏斯曼指出，细胞分裂能力有极限（图片来源：See page for author [Public domain], via Wikimedia Commons）

1961 年，莱奥纳德·海弗里克（Leonard Hayflick）证实了魏斯曼的论断。他发现，哺乳动物的细胞分裂能力的确有着极限，驳斥了细胞具有永生性的观点。这个现象也被称为“海弗里克极限”。

无论是魏斯曼还是海弗里克，他们都认为组织衰老的原因，在于这些“不分裂细胞”的积累。也正是因为这些细胞的存在，组织无法持续进行自我修复。但限于时代，他们只说对了关于这些细胞的表象，遗漏了它们在分子层面的许多作用。而随着我们对这些细胞的不断了解，它们也有了一个新的名字——衰老细胞。

衰老细胞的特征

除了无法通过分裂修复组织外，衰老细胞还有着不少特征——它们会分泌细胞因子到周围的环境中，引起炎症；它们会重塑细胞外的基质；它们也会引起细胞死亡，或是抑制干细胞的功能。

要说到衰老细胞最明显的特征，那自然是“停止生长”。随着年龄的增加，诸如 DNA 损伤、端粒缩短、癌症基因的激活、PTEN 的不足、DNA 复制的停止、以及未折叠蛋白反应，都会让细胞做出“停止生长”的决定。这一停止，就是永久。在停止生长的背后，有着两条信号通路：p53-p21-RB，以及 p16 INK4A–RB。它们会中止细胞周期，让细胞停止分裂。

▲衰老细胞的三大特征（图片来源：《Nature Reviews | Drug Discovery》）

衰老细胞的另一个明显特征是其活跃的分泌能力。它们会分泌大量炎性细胞因子、趋化因子、生长因子、以及蛋白酶。目前，我们尚未对来自不同细胞来源的 SASP（衰老相关分泌表型）进行详尽的分析，仅有的少数进展之一来自对 IMR90（原发性胎儿肺成纤维细胞系）的研究。研究发现，这种衰老细胞会分泌 103 种不同的蛋白质，其中不少对衰老相关慢性疾病有潜在的直接因果关系。这也解释了为何衰老会带来一系列炎症相关的症状。

衰老细胞的第三个特征是对细胞凋亡的抵抗能力。在体内，细胞凋亡起到了重要的调控作用，确保组织内的细胞达到最佳的平衡，但衰老细胞看似不受相关通路的调控。原来在这些衰老的应激压力下，影响细胞凋亡的 p53 虽然能积聚，但水平并不足以催生凋亡的发生。这些“老而不死”的细胞就这样静静地待在组织内，不断向四周分泌影响周围细胞的因子，引起衰老相关的疾病。

衰老细胞与衰老疾病

在一系列研究中，衰老细胞与衰老疾病之间的关联得到了进一步的阐明。在早衰的小鼠模型中，研究人员在其组织里发现了大量 p16 INK4A 阳性的衰老细胞。它们会引起一系列衰老症状，包括肌肉衰减综合征（sarcopenia）、白内障、以及脂肪代谢障碍。而倘若抑制 p16 INK4A 的生成，就能抑制衰老细胞的产生，缓解症状。

在这些研究结果的支持下，科学家们开始在人类常见的衰老疾病中寻找衰老细胞的痕迹，并成功在动脉粥样硬化和骨性关节炎中建立起了因果关系。在动脉粥样硬化中，由脂肪和蛋白质组成的斑块会逐渐在动脉内壁上积累，容易诱发心脏病、中风、或其他严重的缺血性疾病。可以看出，这些斑块的形成与生长就是疾病的根源。

▲人类抗衰老疗法的开发史（图片来源：《Nature Reviews | Drug Discovery》）

在动物模型中，研究人员们在动脉壁上斑块最初形成的位点找到了许多衰老的巨噬细胞。随着时间推移，这些位点附近又出现了其他的衰老细胞类型。与其他对照细胞相比，这些衰老细胞内表达有大量促进动脉粥样硬化的分泌因子。而利用多种方法清除这些衰老细胞后，可以抑制病灶的生长，缓解这一严重疾病的病情。

类似的，在骨性关节炎中，研究人员们在受影响的关节处发现了许多衰老细胞的积聚，而对衰老细胞的清除能缓解疼痛，促进受损软骨的修复，甚至能预防自然衰老的小鼠出现骨性关节炎。

靶向衰老细胞的策略

2016 到 2017 年的多项研究发现，清除衰老细胞并不会引起显著的副作用，这也给针对衰老细胞的疗法开发打开了一扇大门。目前，衰老细胞裂解（senolysis）、基于免疫的衰老细胞清除、以及 SASP 的中和是三大主流的靶向策略。

衰老细胞裂解是最先在体内临床前试验中彰显出潜力的抗衰老疗法。这种策略能在衰老细胞中激活细胞凋亡，导致这些细胞死亡。举例来说，navitoclax 和 ABT-737 能抑制性地结合 BCL-2、BCL-X、以及 BCL-W，从而抑制它们的“抗细胞凋亡”功能，使得衰老细胞可以启动凋亡。UBX0101 在骨性关节炎的治疗上，也能起到类似的效果。

由于免疫系统随着衰老，其能力会逐渐下滑，使得衰老细胞往往能逃脱免疫系统的识别。如果能重塑免疫系统对衰老细胞的监控，就有望消灭这些细胞。在一个小鼠的肝细胞癌模型中，表达 p53 会引起细胞衰老。伴随而来的则是中性粒细胞、自然杀伤细胞、以及巨噬细胞的强力回应。这些自然杀伤细胞也能介导衰老细胞的清除，限制慢性肝损伤带来的纤维化。但同样是在干细胞里，过表达 NRAS-H12V 会引起“致癌基因诱导的细胞衰老”，这些衰老细胞能被先天免疫系统和适应性免疫系统联合清除。这些结果表明，在不同的模型中，免疫系统对衰老细胞有不同的清除机制。

▲目前的一些抗衰老疗法（图片来源：《Nature Reviews | Drug Discovery》）

SASP 中和则旨在干扰衰老细胞所分泌出的诸多促炎性细胞因子、趋化因子、以及生长因子。这一策略又可以细化成三个部分：抑制衰老细胞中与 SASP 相关的信号级联通路、干扰 SASP 的分泌、或是抑制单独分泌因子的成分。对于第一部分而言，研究人员们所面临的最大挑战之一，是直接影响这些信号通路，可能会导致细胞癌变。为此，我们还需要更多体内实验的结果，以增强我们在这方面的认知；第二部分的问题同样在于我们对这些因子的分泌机制了解不足，让我们难以精准地找到需要靶向的对象。目前，研究人员们相信蛋白酶或许在其中起到了一定的重要作用；至于第三部分，由于我们对许多相关因子及其受体已经有了一定的认识，开发针对性的药物已经成为了可能。譬如，我们已经有了针对 IL- 6 和其受体的单克隆抗体。它们也有望用于抗衰老。

抗衰老疗法的挑战与前景

与许多疗法一样，抗衰老疗法也有其自身的条件与局限。该综述指出，我们需要建立更好的体外与体内模型、寻找到最有可能从中受益的衰老相关疾病、发现潜在与疾病治疗相关的生物标志物、筛选到合适的患者群体、并确保这些疗法有足够的安全性和特异性，而不会出现脱靶效应。

如果我们能解决以上这些问题，那么抗衰老领域的前景将无比广阔。在这个老龄化的时代，衰老给社会带来了极大的负担。而抗衰老疗法有望让人们在变老的同时，依旧保持健康。这对于人类社会的影响，可能是革命性的。

参考资料：

[1] Senescent cells: an emerging target for diseases of ageing