《Nature》：新型纳米凝胶可增强抗肿瘤药物效果 并降低毒性

黄色：细胞因子-纳米凝胶‘背包’；蓝色：T细胞（核）；绿色：肿瘤细胞

免疫疗法是近年来快速发展并具有深远临床应用前景的新型肿瘤治疗手段。通过激活在人体免疫系统中发挥关键性作用的T淋巴细胞，科研人员已经在治疗血源性癌症和特定黑色素瘤上取得令人欣喜的结果。然而，常规的免疫治疗手段通常会非特异性激活肿瘤以外其他正常组织中的免疫细胞，打破外周免疫耐受，从而引起严重的毒副作用。

为了解决这一问题，来自瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的唐力研究组和美国麻省理工学院（MIT）的Darrell J Irvine研究组合作研制出一种能精确控制释放并定向活化免疫细胞的纳米凝胶颗粒。这种纳米凝胶颗粒能够确保药物仅在肿瘤原位被释放，并激活原位的T淋巴细胞，而不会在其他组织释放引起非特异性的毒性，因此能够将药物的抗肿瘤效力最大化，并将毒副作用降至最低。该研究于7月9日作为封面文章发表于Nature Biotechnology，文章题为Enhancing T-cell therapy through TCR signaling-responsive nanoparticle drug deliver。同时，两项基于该治疗技术的专利已被注册授权，相关临床试验即将在美国马萨诸塞州进行（www.torquetx.com）。

过继转输肿瘤特异性的T细胞（从患者肿瘤分离后活化扩增的T细胞或是基因工程改造之后的T细胞TCR-T  / CAR-T）已经在一些特定癌症中展现了显著的治疗效果。尤其是在血源型癌症和黑色素瘤的治疗中，一定比例的患者在接受T细胞过继转输之后，获得了长期的、持续性的完全缓解。为了进一步提升这一比例，并增强T细胞过继转输对实体瘤的控制， 施用免疫激活性细胞因子（例如IL-2， IL-15等）是通常会用到的辅助手段。但系统性的细胞因子给药通常会引起明显的毒副作用，所以在正确的时间和正确的部位给药是细胞因子辅助治疗的关键。

在这项研究中，研究人员首先发现TCR信号的激活会导致细胞表面还原电位上调（上图）。基于细胞表面化学信号的这一改变，研究人员设计了能够响应还原电位变化的蛋白纳米凝胶颗粒。这种蛋白纳米凝胶由治疗性蛋白分子通过小分子还原敏感型可逆化合物交联而成。同时，研究人员还发现，将纳米凝胶颗粒锚定在T细胞表面的CD45分子上，可以确保颗粒不被细胞内吞。因此，本研究首次将辅助T细胞活化的药物通过纳米凝胶颗粒的方式装备在T细胞上，实现了TCR信号响应释放的“纳米背包”。

将IL-15超级激动剂复合物（IL-15Sa）作为测试药物，研究人员发现，装备了纳米凝胶背包的T细胞能够在肿瘤内迅速扩增（16倍于系统性IL-15Sa给药），然而在外周血中却仍保持静息状态。通过调节药物的释放特性，这项策略能够令IL-15Sa的安全施用剂量提高8倍，因此获得显著的治疗效果提升。

这项新的技术具有许多优势。首先，实现了无载体的药物递送（carrier free），因为纳米凝胶背包本身就是由细胞因子交联而成的。相比于传统的包裹式药物递送（encapsulation），纳米凝胶背包可以实现近乎100%的药载比，而且避免了载体对药物的活性影响和载体安全性等潜在问题。所以该技术能够大大提升药物的实际作用效力。其次，细胞因子基于纳米凝胶颗粒形式的靶向性释放是一个重大突破。药物仅会被递送至病灶（肿瘤原位），而不会在正常组织中释放，这样装备细胞因子纳米凝胶背包的T细胞就不会在正常组织中展现出毒性。

从2017年至今，已有两项基于T细胞的免疫治疗已经获得FDA的批准上市并大放异彩。唐力研究组报道的这项新的技术将会协助进一步提升免疫疗法的效力，并将用于治疗其他类型的癌症，尤其是用于攻克实体瘤。此研究课题起始于MIT的Prof. Darrell J. Irvine研究组，完成于EPFL工程学院的唐力研究组（Laboratory of Biomaterials for Immunoengineering）

论文原文：Enhancing T cell therapy through TCR-signaling-responsive nanoparticle drug delivery

唐力教授及研究组简介

唐力教授本科毕业于北京大学化学专业，于美国伊利诺伊州大学-香槟分校（UIUC）获得材料科学工程博士学位，博士后期师从麻省理工学院Darrel J. Irvine教授。唐力研究组于2016年在瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）成立，致力于设计简捷高效的肿瘤靶向性药物递送系统，并通过研究人工合成生物材料和免疫系统的相互作用关系来精确调控机体免疫应答，旨在研发针对包括癌症，病原体感染和自身免疫性炎症等诸多人类临床疾病在内的新一代高效免疫治疗策略。

Laboratory of Biomaterials for Immunoengineering

实验室主页：http://tang-lab.epfl.ch/