7月6日新一期Science热点研究汇总

本周又有一期新的Science期刊（2018年7月6日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。

图片来自Science期刊。

1. Science：从结构上揭示I型CRISPR-Cas系统降解靶DNA机制

   原文：Structure basis for RNA-guided DNA degradation by Cascade and Cas3

   doi:10.1126/science.aat0839 
   

作为最流行的CRISPR 系统，I型CRISPR-Cas的特征是有序的靶标搜索和降解。首先，多亚基监测复合物Cascade（用于抗病毒防御的CRISPR相关复合物）识别相匹配的两侧具有最佳的前间区序列邻近基序（protospacer-adjacent motif, PAM）的双链DNA靶标，促进CRISPR RNA（crRNA）和靶DNA链之间形成异源双链体，并将非靶DNA链置换掉，从而导致在靶位点上形成R-环（R-loop）。随后，将具有解螺旋酶活性和核酸酶活性的酶Cas3特异性地招募到Cascade/R-loop上并切割和渐进性地降解靶DNA链。来自褐色嗜热裂孢菌（Thermobifida fusca, Tfu）的I-E型Cascade/R-loop和Cas3/单链DNA（ssDNA）复合物的高分辨率结构阐明了PAM识别和R-环形成机制。然而，Cas3招募、DNA切割和降解机制仍然是难以捉摸的。

在一项新的研究中，来自美国康奈尔大学和哈佛医学院的研究人员重建出TfuCascade/R-loop/Cas3（即来自褐色嗜热裂孢菌的Cascade/R-loop/Cas3）三元复合物，并利用单颗粒低温电镜技术（cryo-EM）解析出它在R-环切割前状态和R-环切割后状态下的结构。这些结果 为理解I型CRISPR-Cas系统中crRNA指导的DNA降解提供了结构基础。相关研究结果发表在2018年7月6日的Science期刊上，论文标题为“Structure basis for RNA-guided DNA degradation by Cascade and Cas3”。

这些研究人员解析出TfuCascade/R-loop/Cas3在非靶DNA链切割前状态下的分辨率为3.7埃的低温电镜图。Cas3的结合不会引起形成R-环的Cascade复合物发生进一步构象变化，这提示着Cascade-Cas3相互作用在很大程度上是一种构象捕获机制而不是一种诱导契合机制。 Cas3-Cascade相互作用完全是由Cascade中的Cse1亚基介导的。Cas3对Cascade的识别是由于与Cascade/R-loop在电荷和表面轮廓上是互补的，但与Cascade的种泡状态（seed-bubble state）并不是互补的。这是因为在R-环充分形成之前，Cse1的C-末端结构域处于一种替 代性方向。通过与Cse1的两个结构域进行广泛接触，Cas3能够检测Cse1的表面轮廓发生变化，从而排斥处于这样的功能状态下的Cascade。有条件地将Cas3招募到Cascade上就能够避免错误靶向仅具有部分互补性的DNA。

再者，这些研究人员提供了直接的证据表明一种底物移交机制对I-E型CRISPR干扰是至关重要的。Cas3的HD核酸酶结构域直接捕获非靶DNA链用于链切割，而且这种作用完全绕过了它的解旋酶结构域。这种底物捕获依赖于非靶DNA链中存在的柔性凸起，而且这种切割位点偏 好性是由这种招募通路预先确定的。

这些研究人员进一步解析出TfuCascade/R-loop/Cas3在非靶DNA链切割后状态下的分辨率为4.7埃的结构，这就允许他们鉴定出与这种链切割反应相伴随的结构变化。这种结构揭示出由于增加的柔性，R环区域中的完整非靶DNA链消失了。一旦腺苷5'-三磷酸（ATP）水解， 与PAM相邻的一半非靶DNA链自发地重新定位到Cas3中的解旋酶结构域的开口处。因此，在ATP水解时，Cas3的解旋酶结构域让非靶DNA链通过它自身并进一步进入Cas3的HD核酸酶结构域，从而进入一种渐进性DNA降解模式。

2.Science：新研究使得通过操纵特定神经元控制进食成为可能

原文：Regulation of feeding by somatostatin neurons in the tuberal nucleus

doi:10.1126/science.aar4983; 

原文：A new brain circuit in feeding control

doi:10.1126/science.aau1419

在一项新的研究中，来自中国上海交通大学、中科院武汉物理与数学研究所、复旦大学、新加坡科技研究局和新加坡国立大学的研究人员发现大脑中的一个区域似乎在调节进食行为中发挥着关键性的作用。相关研究结果发表在2018年7月6日的Science期刊上，论文标题为 “Regulation of feeding by somatostatin neurons in the tuberal nucleus”。在这篇论文中，他们描述了对这个大脑区域的研究和他们的发现。美国耶鲁大学医学院的Sabrina Diano针对这项研究在同期Science期刊上发表了一篇标题为“A new brain circuit in feeding control”的评论论文。 

随着科学家们想要更好地理解为什么如今这么多人吃得太多而变得肥胖，他们会从大脑中寻找线索。在这项新的研究中，这些研究人员着重关注外侧结节核（nucleus tuberalis lateralis）---下丘脑的一部分中的一个生长抑素神经元亚群。之前的研究已表明当人们的 这个大脑部分遭受损伤时，他们往往会失去食欲，最终会减轻体重。

为了更多地了解这个区域，这些研究人员研究小鼠模型。他们首先寻找参与激活这些神经元的机制，结果发现饥饿和一种被称作饥饿激素（ghrelin）的激素的存在都能做到这一点。接下来，他们开展了几项涉及激活和灭活这些神经元的实验。通过这样做，他们发现完全 移除这个区域导致食物摄入减少和体重减轻。相反之下，注射饥饿激素（或不给食物）导致这些小鼠在可获得食物时吃得更多。在前一种情况下，它导致这些小鼠的体重增加。这些研究人员发现，利用药物或光遗传学手段随意地开启和关闭这些神经元，就能够控制这些 小鼠的整体进食行为。

3.Science：探究全球海洋中对锌的生物吸收和可逆清除

原文：Biological uptake and reversible scavenging of zinc in the global ocean

doi:10.1126/science.aap8532

作为海洋浮游植物的一种关键的微量营养物，锌在全球分布上非常类似于硅酸，尽管锌（Zn）和硅（Si）具有非常不同的生物地球化学循环。Thomas Weber等人通过将模型计算和观察结合在一起来研究为何会这样。他们发现南大洋（Southern Ocean）中对锌的生物吸收 和将它可逆性地清除到沉没颗粒上都会影响海洋中锌的分布。 因此，未来的海洋温度、pH和碳流量变化将会对锌和硅的分布产生不同的影响。

4.Science：揭示美洲狗的进化史

原文：The evolutionary history of dogs in the Americas

doi:10.1126/science.aao4776; 

原文：America's lost dogs

doi:10.1126/science.aau1306

狗在北美已经存在至少9000年。 为了更好地理解如今的狗品种和种群如何反映它们被引进到美洲，Máire Ní Leathlobhair等人对古代狗的线粒体基因组和细胞核基因组进行了测序。 最早的美洲狗不是由北美狼驯化而来，而可能来自它的西伯利亚祖先。此外，这些谱系 可追溯到一个共同的祖先，这个祖先所处的时间恰好与跨过白令陆桥（Beringia）的第一次人类迁徙相吻合。这种谱系似乎在很大程度上被欧洲人引入的狗取代，而现存的主要谱系仍然作为犬传染性性病瘤（canine transmissible venereal tumor）的来源存在着。

5.Science：揭示人类驯化山羊历史

原文：Ancient goat genomes reveal mosaic domestication in the Fertile Crescent

doi:10.1126/science.aas9411

关于畜牧业中的山羊等动物早期驯化的位置和模式，人们知之甚少。 为了研究山羊的历史，Kevin G. Daly等人从来自几百年到几千年前的古代山羊标本的线粒体和细胞核基因组进行测序。在新石器时代，多种野生山羊种群导致了现代山羊的起源。随着时间的推移，一 种线粒体类型扩散并在全世界的山羊线粒体中占据主导地位。然而，在全基因组水平上，现代山羊种群是不同来源的山羊的混合物，并为近东的山羊驯化在多个地方发生提供了证据。

6.两篇Science揭示东南亚的古代人口迁移

原文：Ancient genomes document multiple waves of migration in Southeast Asian prehistory

doi:10.1126/science.aat3188;

原文：The prehistoric peopling of Southeast Asia

doi:10.1126/science.aat3628; 

原文：The search for ancient DNA heads east

doi:10.1126/science.aat8662

东南亚的过去人类迁移和栖息在古代DNA研究中未被充分地代表。在第一项研究中，Mark Lipson等人获得了来自大约1700年到4100年前生活在东南亚的人的DNA序列。对来自5个地点的一百多个人进行筛选获得了来自18个人的古代DNA。与当前人群的比较结果提示着东南亚的居住人口之间存在两波混合。第一波混合发生在当地的狩猎采集者与新石器时代从中国南方传入的农民之间。第二波混合导致了青铜器时代从中国到东南亚的人口迁移而引入的新一波遗传物质。在第二项研究中，Hugh McColl等人对来自东南亚和日本的时间在新石器时代晚期到铁器时代的26个古代基因组进行了测序。他们发现，现今的东南亚人群是四个古代人群混合的结果，包括多波来自更多的东亚北部人群的遗传物质。