AI+医药研发的七大应用 | 重磅解读

医药研发，是整个医药产业链的中游环节，连接着制药工业，也决定着药企未来数十年的企业价值和生命力。过去百年之间，欧美发达国家的医药行业快速发展，巨头医药企业林立，并形成了以西药为核心的、较为成熟的产业链结构。同样，随着中医药学与西药的融合与借鉴，在中药现代化的发展进程之下，也逐渐形成了以中药为核心的产业链格局。

中国医药产业链的各个环节，都有成百上千家企业。在医药研发环节，主要参与者包括制药企业、CRO企业以及生物科技企业。大多制药企业虽然实力雄厚，但大多数研发创新的能力和意识较弱。而以医药研发为核心业务的中小型生物科技企业，成为了医药研发创新的新生力量，他们为药企提供着新的技术服务，以降低研发成本与风险，缩短研发周期。

以深度学习为代表的新一轮人工智能技术，不断被应用于金融、医疗、安防、交通等各个行业。而医药作为数字化程度较高的行业，也开始出现了人工智能的应用。本文将梳理人工智能在医药研发领域的应用场景，内容节选自《2018中国医药研发创新研究报告》，了解更多可文末下载阅读完整报告。

总体来看，人工智能主要作用于药物研发的临床前研究阶段，以及基础研究、老药新用等领域，主要有以下七大应用场景：

一、AI+候选药物挖掘

我们知道，医学、物理学或材料科学领域的专业论文浩如烟海，而这些专业论文中存在有大量孤立的专业知识和发现。如果能够快速而有针对性地将这些知识和发现有机地进行组织和连接，对于药物发现的意义是十分重大的。

沿着上述思路，研究者尝试使用人工智能技术，从科技论文、专利、临床试验信息，以及大量结构化数据集中的非结构化信息中，自动生成有用的知识。例如通过深度学习优化的自然语言处理算法来分析和理解语境来理解信息，然后理解、学习、探索、创造和翻译它所学到的东西来产生独特的假设。该技术通过找到本来可能会漏掉的连接，使以前不可能的科学发现成为可能。通过系统能够自动提取生物学知识，找出关联并提出相应的候选药物，进一步筛选具有对某些特定疾病有效的分子结构，从而使科学家能够更有效地开发新药。

典型案例是英国的新药研发公司BenevolentAI，其开发的JACS（Judgment Augmented Cognition System）人工智能系统，能够集中处理大量高度碎片化信息。其与强生达成战略合作，利用JACS系统来指导临床试验的进行和数据的收集。

二、AI+化合物筛选

化合物筛选，是指通过规范化的实验手段，从大量化合物或者新化合物中选择对某一特定作用靶点具有较高活性的化合物的过程。而要从数以万计的化合物分子中筛选出符合活性指标的化合物，往往需要较长的时间和成本。

硅谷的AI公司Atomwise，开发AIMS（Artificial Intelligence Molecular Screen）项目，计划通过分析每一种疾病的数百万种化合物，以加快对救命药物的研发速度。同时，该公司开发了基于卷积神经网络的AtomNet系统，该系统大量学习了化学知识及研究资料，而后测试其是否能预测过去物理实验中发生的事情。研究者发现，AtomNet已经学会识别重要的化学基团，如氢键、芳香度和单键碳。该系统可以分析化合物的构效关系，识别医药化学中的基础模块，用于新药发现和评估新药风险。

目前，AtomNet已经在肿瘤药物、神经系统疾病药物、抗病毒药物、抗寄生虫药和抗生素药物的药物筛选方面体现出色。典型的案例是，2015年AtomNet仅用时一周，即模拟出两种有前景用于埃博拉病毒治疗的化合物。Atomwise正在与全球知名药企及大学院校进行合作，其中包括默克、abbvie、哈佛大学、多伦多大学、卡罗林斯卡学院等。

三、AI+靶点药物研发

现代新药研究与开发的关键首先是寻找、确定和制备药物筛选靶—分子药靶。靶点药物是指药物在体内的作用结合位点，包括基因位点、受体、酶、离子通道、核酸等生物大分子。选择确定新颖的有效药靶是新药开发的首要任务。

利用机器学习算法，能够复合设计、评估编码深层次的知识，从而可以全面应用于传统的单目标药物发现项目。为了确定那些最易于化学处理的靶点，研究者首先研究靶点选择性地结合平衡良好的小分子的可能性。针对双特异性小分子，设计过程与单目标药物类似，关键的区别是，效力必须同时满足两个不同的目标。

初创公司Exscientia是典型代表，其2017年与葛兰素史克（GSK）在药物研发达成战略合作。Exscientia 通过AI药物研发平台为GSK的10个疾病靶点开发创新小分子药物，并且针对这些靶点药物发现临床候选药物。Exscientia系统可以从每个设计周期的现有数据资源和实验数据中学习。其原理与人类的学习方式相似，但AI在识别多种微妙而复杂的变化以平衡药效、选择性和药代动力学标准方面要有效得多。Exscientia首席执行官Hopkins表示，其AI系统只需相当于传统方法四分之一的时间和成本即可完成新药候选。目前该公司与国际多家知名药企形成战略合作，包括强生、默克、Sunovion、赛诺菲、Evotec等。

四、AI+预测ADMET性质

化合物ADMET（药物动力学，包括药物的吸收、分配、代谢、排泄和毒性）预测，是当代药物设计和药物筛选中十分重要的方法。药物早期ADMET性质研究主要以人源性或人源化组织功能性蛋白质为“药靶”，体外研究技术与计算机模拟等方法相结合，研究药物与体内生物物理和生物化学屏障因素间的相互作用。目前市场中有数十种计算机模拟软件，包括ADMET Predicator 、MOE、Discovery Studio、Shrodinger等等。此类软件现已在国内外的药品监管部门（FDA、CFDA、EMA、EPA等）、各制药企业（罗氏、诺华、礼来、药明康德等）、研究单位（中国科学院、上海药物所、协和药物所、军科院、上海医工院、中国药科大学、上海中医药大学等）得到了广泛的应用。

为了进一步提升ADMET性质预测的准确度，已有生物科技企业探索通过深度神经网络算法有效提取结构特征（包括处理小分子与蛋白质结构），加速药物的早期发现和筛选过程，极大减小研发投入和风险。典型的代表包括晶泰科技、Numerate等。

五、AI+药物晶型预测

多晶型现象是一种物质能以两种或两种以上不同的晶体结构存在的现象。对于化学药物，几乎所有的固体药物都存在着多晶型状态。由于晶型的变化可以改变固体化学物质的诸多物理性质和化学性质，如：稳定性、熔点、溶解度、溶出速率等，从而导致固体化学药物在临床治疗中的差异、毒副作用与安全性差异、产品品质与稳定性差异等。曾有数个药因为晶型问题导致延迟上市或撤市，损失惨重。因此，晶型预测在制药工业具有重要的意义。

晶泰科技利用人工智能，高效地动态配置药物晶型，可以完整预测一个小分子药物的所有可能的晶型。相比传统药物晶型研发，制药企业无需担心由于实验搜索空间有限而漏掉重要晶型，可以更加自如地应对来自仿制药企的晶型专利挑战。此外，晶型预测技术也大大缩短了晶型开发的周期，更有效地挑选出合适的药物晶型，缩短研发周期，减少成本。

六、AI+辅助病理生物学研究

病理生物学（pathophysiology）是一门研究疾病发生、发展、转归的规律和机制的科学，是一门沟通临床医学与基础医学的“桥梁”性学科。病理生物学研究是医药研发的基础，至今许多疾病尚无治疗方法，是由于在病理生物学研究方面没有取得进展。

肌萎缩侧索硬化（ALS，又名渐冻症）是一种破坏性的神经退行性疾病，确切的发病机制至今不明。ALS的一个突出病理特征是，一些RNA结合蛋白（RNA binding proteins, RBPs）在ALS中发生突变或异常表达/分布。人类基因组中至少有1542个RBPs，那么除现已发现的17个相关RBPs外，是否有其他RBPs与ALS有关？这成为当前全新的研究领域。

IBM Watson基于相关文献的大量学习，建立模型预测RBPs与ALS相关性。为了测试其模型的预测能力，研究者首先将IBM Watson的知识库限制在2013年之前的学术出版物上，并要求Watson使用这些可用的信息来预测与ALS相关的其他RBPs。而后Watson在2013年到2017年期间，对4个导致突变的RBPs给出了高度评价，证明了模型的有效性。而后，Watson对基因组中所有的RBPs进行筛选，并成功鉴定在ALS中改变的5种新型RBPs。

七、AI+发掘药物新适应症

针对任何一种症状开发新药，研究人员都必须攀登研发时间和成本的“绝对悬崖”，而且要面临失败的风险。近年来，研究人员逐渐意识到，提升疗效的最佳策略是基于治疗某种疾病的已有药物，发现其新的适应症，并用于治疗另一种疾病。典型的案例就是辉瑞研发的、于1998年上市的伟哥（Viagra）。伟哥的研发初衷是治疗心绞痛，但是在临床试用中并没有显著的疗效。然而，服用伟哥的患者意外发现了伟哥的另一种药效：它能使生殖器迅速勃起。于是，辉瑞“改弦易辙”，将其作为“壮阳药”推入市场，并成为辉瑞最著名的、生产量最大的药物之一。

今天，科学家正在尝试寻找治疗帕金森的已上市药物。自20世纪60年代以来，唯一批准用于治疗症状的药物L-DOPA（人造多巴胺），在使用中被认为“治疗效果与疾病一样糟糕”。经过10年左右的治疗后，高达90％的患者会出现不受控制的运动等副作用。科学家Visanji博士与IBM Watson for Drug Discovery合作，通过Watson强大的文献阅读与认知推理能力，几分钟内从3500种药物中完成筛选，并将这些药物按照最佳匹配的顺序排列。而后，研究人员根据这份“药物排名表”提出6个候选药物，并在实验室中进行测试。第1种药物（已获得FDA批准上市，但适应症不包括帕金森）在动物实验中已经得到了初步的验证。

阅读完整报告内容，可点击下载：《2018中国医药研发创新研究报告》。