《Cell》: 南通大学首登国际顶级期刊 发表脊髓损伤研究成果

许多人类脊髓损伤在解剖学上是不完整的，但表现出完全瘫痪。目前尚不清楚为什么备用轴突在这些情况下无法介导功能恢复。2018年7月19日，南通大学顾晓松及哈佛大学医学院何志刚研究组合作在Cell在线发表题为“Reactivation of Dormant Relay Pathways in Injured Spinal Cord by KCC2 Manipulations”研究论文，该论文在小鼠中进行了小分子筛查，，发现KCC2激动剂恢复了踩踏能力，可以通过在交错脊柱病变之间和周围的抑制性中间神经元中选择性表达KCC2或超极化DREADD来模拟。因此，研究结果将脊髓抑制性中间神经元确定为限制损伤后下行输入整合到中继回路中的障碍，并建议KCC2激动剂作为促进脊髓损伤后功能恢复的有希望的治疗方法。最后，iNature发现，这是南通大学首次登上国际顶级期刊Cell。

检索结果

大多数人类脊髓损伤（SCI）在解剖学上是不完整的，幸存的轴突跨越受损的脊柱节段。然而，这些患者中约有一半在损伤水平以下完全丧失了肌肉控制和感觉，这表明备用连接在功能上处于休眠状态。值得注意的是，最近的研究表明，硬膜外刺激与康复训练相结合，使一些患有脊髓损伤的慢性瘫痪患者重新获得自愿运动。假设的机制是这些操作重新激活休眠的脊髓环路，使得脑源性信号能够传递到脊髓。然而，很大程度上不知道为什么这种节省的脊髓回路在SCI后功能失调以及如何最好地重新激活。

在后肢功能的情况下，用于执行基本运动的脊柱中心，中央模式发生器（CPG），主要位于腰脊髓中。使用从新生动物分离的脊髓的经典研究表明，神经元兴奋性的药理学操作可以启动和调节传出模式。在完整的动物中，腰部运动中心的输出部分地受到来自大脑控制。在被SCI剥夺这些输入之后，即使感觉传入完整，腰脊髓也不能启动运动功能。为了在脊髓损伤后恢复功能，重新建立下行输入和腰脊髓之间的联系至关重要。例如，补偿性轴突再生和突触重组可以增强SCI后不同脊髓水平的这种联系。在严重的脊髓损伤中，大多数下行脊柱突出通路受损，椎管内网络的接合，局限于单个脊髓节段的局部中间神经元和突出的轴突穿过许多脊柱节段的固有脊髓神经元，可以起到间接中继通路的作用。

已经提出了不同的假设来解释为什么备用连接在SCI之后具有有限的补偿能力。例如，具有备用下行轴突的神经元的激发和传导特性可能受到损害。或者，局部脊髓回路可能因受伤而无法使用，因此它们可能无法再传递或整合不受欢迎的下行输入。这些因素和其他因素的贡献仍有待表征。此外，甚至不清楚抑制或增强脊髓神经元的兴奋性是否有利于脊髓损伤后的功能恢复。

在表征调节神经元兴奋性的细胞和分子机制方面取得了显著进展。结果，已经开发了许多小分子化合物以靶向关键调节剂，例如离子通道和受体，并且已经很好地表征了它们的药理学性质。重要的是，许多这些化合物可以有效地穿过血脑屏障（BBB），并且这样做，使得这些小分子的全身给药能够分析它们在SCI动物模型中的作用。因此，南通大学顾晓松及哈佛大学医学院何志刚研究组决定采用无偏倚的化合物筛选方法来鉴定神经元活动调节剂，这些调节剂可以重新激活处于休眠的脊髓回路，并最终介导SCI模型中的功能恢复。

基于从高通量筛选中鉴定的选择性KCC2激活剂，CLP290已针对全身给药进行了优化，并已显示可有效治疗动物模型中的神经性疼痛。 与本研究中测试的其他化合物不同，CLP290即使在高剂量下也表现出可忽略的副作用。 因为大多数SCI患者有一些幸免的轴突，结果表明BBB可渗透的小分子CLP290在这些病例中可能是一种很有前景的治疗方法。 尽管如此，并非在这些实验中恢复了后肢功能的所有方面。 因此，未来的研究应该调查CLP290与其他治疗相结合的治疗效果，例如额外的康复训练，对脊髓损伤后的后肢恢复。

原文链接：Reactivation of Dormant Relay Pathways in Injured Spinal Cord by KCC2 Manipulations

通讯介绍

顾晓松

顾晓松，1953年12月 生于江苏南通，中国工程院院士，医学博士，中共党员。南通大学教授、博士生导师，江苏省神经再生重点实验室主任，九届、十届和十一届全国人大代表。首届国家杰出青年科学基金获得者，全国高等学校优秀骨干教师、全国先进教育工作者、国家有突出贡献的中青年科技专家获国家杰出青年科学基金、江苏省优秀学科带头人。多次应邀出席国际会议，并赴日本、德国、英国等讲学和客座研究，在国内外核心期刊等杂志共发表论著30多篇。获国家发明专利1项，何梁何利科技进步奖 ，中国高科技产品博览会金奖，江苏省科技进步一等奖。中国工程学院院士 。

顾晓松教授多年来主要从事神经损伤与修复方面的研究工作，主持国家杰出青年科学基金、国家863重大专项课题、国家973计划子项目、国家自然科学基金、江苏省自然科学基金重点项目等研究课题十余项。近年来在国内外学术刊物上发表论文40余篇，主编和参编出版专著6部;研究成果获江苏省科技进步二、三等奖;获中国发明专利3项，正在申请的中国发明专利3项;曾多次应邀出席国内外学术会议，作专题报告。

在组织工程与神经再生的研究方面，构建的人工组织神经移植物，成功修复大鼠、犬坐骨神经缺损，获中国发明专利，相关产品已进入临床试用，用于修复周围神经缺损，初步疗效观察效果良好，基础研究工作的相关论文已在国际临床神经科学的权威杂志《Brain》(影响因子8.201)上发表，该杂志的编辑部给予高度评价，认为此项研究应对了国际脑的研究十年中未能解决的挑战。在中药促神经生长的研究过程中，研制开发的中药合剂-神经生长液，已获中国发明专利，并成功的进行了技术转让，正在进入临床试用。

通讯介绍

何志刚

何志刚，男，教授。1996年毕业于加拿大多伦多大学，获遗传学博士学位，随后赴美国UCSF进行博士后的研究工作，1999年加入美国哈佛大学医学院从事神经再生分子机制研究。在其研究的过程当中，发现了神经再生抑制分子以及作用机理，为设计神经修复的治疗措施奠定基础，在此基础上又发现了轴突变性的分子基础，他的研究结果具有广泛的生物学意义。相关研究内容发表在Neuron，Science，Nature以及Cell等高档次国际权威期刊上。除此以外，何志刚博士还获得一系列荣誉称号，例如：Klingenstein Fellowship Award in the Neurosciences，John Merck Scholar等，同时他还是Experimental Neurology以及Journal of Neuroscience杂志编委。