惊呆！美国双料院士兼博德研究所创始人的Nature文章被撤

经过2次纠正，Schreiber（小分子领域领军人物，美国双料院士，HHMI研究员，博德研究所创始人之一，Wolf奖获得者）等人的“Selective killing of cancer cells by a small molecule targeting the stress response to ROS”研究论文于2018年7月26日撤稿，由于对于一些图片的质量担忧，尤其是没有原始结果的支持。另外，该文章分别在2012年及2015年进行了纠正。iNature对于撤稿过程，进行详细的解读。

Stuart L. Schreiber

1.背景介绍

由致癌基因功能获得性突变和肿瘤抑制基因功能丧失突变所驱动的恶性转化导致细胞失调，这通常与细胞应激增强有关（例如，氧化，复制，代谢和蛋白毒性应激，和DNA损伤）。癌细胞存活需要适应这种应激表型，因此癌细胞可能依赖于通常在正常细胞中不具有这种重要功能的非癌基因。因此，在转化的基因型的背景下靶向这些非癌基因依赖性可导致合成的致死相互作用和癌细胞的选择性死亡。

在这里，研究人员使用基于细胞的小分子筛选和定量蛋白质组学方法，导致无偏见地识别选择性杀死癌细胞而非正常细胞的小分子。无论p53状态如何，Piperlongumine都会增加癌细胞和正常细胞中活性氧（ROS）和凋亡细胞死亡的水平，但它对快速或缓慢分裂的原代正常细胞几乎没有影响。

在piperlongumine处理的小鼠异种移植肿瘤模型中观察到显著的抗肿瘤作用，在正常小鼠中没有明显的毒性。此外，piperlongumine有效抑制自发形成的恶性乳腺肿瘤的生长及其在小鼠中的相关转移。该结果证明了小分子在具有癌症基因型的细胞中选择性诱导细胞凋亡的能力，通过靶向癌症基因型的表达获得的非癌基因共同依赖性，以响应转化诱导的氧化应激。

原文链接：Selective killing of cancer cells by a small molecule targeting the stress response to ROS

2.文章第一次纠正

在这篇文章中，我们在描述自发（图2b和d）和异种移植（补充图9）小鼠模型中进行肿瘤测量的方式上犯了错误。图2的图例错误地指出绘制的肿瘤测量值的图表代表来自“严重切除的肿瘤”的肿瘤直径。类似地，补充图9c图例错误地指出“在3周后，肿瘤块被切除并测量”，并且补充图9d的图例错误地指出：“治疗3周后，测量肿瘤大小”。相反，对于图2和补充图9中的实验，我们在治疗过程中测量活小鼠中不同时间点（如图中x轴所示）的肿瘤直径。使用卡尺在皮肤表面层之间测量肿瘤。

原文章图2

另外，补充图9b和c的图例错误地指“肿瘤质量”而不是“肿瘤大小”。在MMTV-PyVT自发性肿瘤模型（图2b和d）和异种移植膀胱，乳房和肺模型（补充图9b，c和d）中，我们测量了肿瘤的长度和宽度。沿着小鼠尸体的假想经度测量长度，并且在其纬度方向上测量宽度。在黑素瘤异种移植模型（补充图9e）中，由于肿瘤的不规则纵向形状，我们仅测量宽度。为了保持一致性，图2和补充图9中的图表仅表示宽度测量值。

本勘误的图1

此外，我们错误地定义了图2中的误差值：图2b和d中条形图中的值是平均值±标准偏差（n = 12）。我们还发现，与使用以下公式计算的肿瘤体积（立方厘米）相比，这些误差条误导得很小：长×宽2×π/ 6。 MMTV-PyVT小鼠模型中对照和治疗的单个肿瘤的肿瘤体积测量结果如下所示（本勘误的图1）。虽然我们确实观察到肿瘤体积的变异性比肿瘤宽度高得多，但对照动物和治疗动物之间的差异幅度仍然相同。此外，我们在补充图9中指出每个实验所用动物的确切数目时出错。正确的数字是补充图9b每组12只动物和补充图9c，d和e的每组7只动物。 补充图9中的值是平均值（±标准偏差;对于补充图9b，n = 12，对于补充图9c，d和e，n = 7）。

原文章补充图9

我们也证实补充图9b中的图像显示了治疗组和未治疗组中的四只不同的小鼠的真实性，因此希望替换该图（参见本勘误的图2）。

本勘误的图2

对于这些错误可能导致的任何混淆，我们深表歉意。 此处描述的更正不会改变本文章的总体结论，所有其他数据仍然有效。

原文链接：Selective killing of cancer cells by a small molecule targeting the stress response to ROS

2.文章第二次纠正

在这篇文章中，我们使用EJ膀胱异种移植癌症模型提供了实验结果，其中一些动物的某些肿瘤超过了马萨诸塞州综合医院（MGH）机构动物护理和使用委员会（IACUC）允许的最大尺寸（任何尺寸为15 mm）。因此，我们从第一个勘误表中撤回补充图9b以及图2中提供的数据。尽管发现其他肿瘤超过允许的最大值，但由于肿瘤的大小和实验程序的情况，这被认为是可接受的，如下所述。

图2b中的8只小鼠的肿瘤，d（图1a中的相同小鼠，勘误表中的b）也超过了主要研究者（PI）的IACUC方案中批准的肿瘤大小，并且在48-72小时后被安乐死。尽管在上述动物中已经达到了方案允许的肿瘤大小限制，但是由于疼痛或痛苦，小鼠没有表现出与人道终点相关的其他临床体征。鉴于观察到缺乏临床症状和临床表现的时间，允许PI在短时间内维持动物以支持适当的肿瘤收集和固定。在此期间定期监测动物。我们还注意到，在计算图1b最后一个时间点的体积时，我们在第一个勘误表中出现了错误。现在所有测量都显示为补充数据。

补充图9中描述的体内实验在2007年至2008年之间进行。此时，IACUC批准的PI方案需要每天监测携带肿瘤的动物的临床症状，并且不需要每日测量肿瘤大小。在指定的时间点进行肿瘤大小的测量。与IACUC批准的指南一致，一旦测量结果表明肿瘤达到方案中批准的大小限制（15mm），所有动物都被安乐死。这些小鼠没有显示出窘迫的临床症状，因此只有在测量时肿瘤已经超过15mm才变得明显。自本研究完成以来，修订了IACUC批准的PI方案，并且现在需要每日测量肿瘤大小，以及每日观察。对于异种移植肿瘤模型，对整个肿瘤病变进行测量，包括肿瘤作为单个结节的聚集体出现的情况（补充图9e中的黑素瘤模型）。现在所有测量都显示为补充数据。

MGH IACUC批准了这项工作中使用的动物模型和药物测试的一般程序;然而，由于行政监督，用于图2和补充图9中的实验的一些化合物和细胞系未获得IACUC的预期批准。原始文章和早期勘误表中包含的所有材料均已获得IACUC批准用于后续实验。我们想澄清的是，在检测到磷酸化的p53（Ser15 p-p53）后，在剥离膜后进行图4c中总p53的检测。另外，原始文件错误地指出图1c，3a-d，4a，b和补充图2b，3a，4a，6,15c，18,20,21,26b和29b中的误差线是基于三次独立实验。这些图表和相关的误差线表示来自一个实验的技术一式三份的结果。主要论文和补充信息中的图表中的误差线代表平均值的标准偏差。IACUC审查了现在提交的所有数据，并确认本更正中提供的陈述是准确的。此后采取了纠正措施，以避免再次发生任何违规行为。尽管原始论文的科学结论，但我们要为报告我们的数据以及某些原始数据中违反动物福利指南的众多不准确事件道歉。

文章链接：https://www.nature.com/articles/nature15370

4.撤稿申明

由于图1d和补充图31b的问题，该文章正在撤回，并且这些数字的原始数据不可用，这引起了对文章结论完整性的担忧。

原始文章图1d

Nature发表了与此相关的两个先前更正。 这些问题总体上削弱了对本研究完整性的信心。 作者Michael Foley，Monica Schenone，Nicola J. Tolliday，Todd R. Golub，Steven A. Carr，Alykhan F. Shamji，Andrew M. Stern和Stuart L. Schreiber同意Retraction。 

原始文章补充图31

作者Lakshmi Raj，Takao Ide，Aditi U. Gurkar，Anna Mandinova和Sam W. Lee不同意Retraction。 作者Xiaoyu Li没有回应。

原文链接：Retraction Note: Selective killing of cancer cells by a small molecule targeting the stress response to ROS