《Nature》：颠覆近40年研究成果 神药二甲双胍作用原来是这样

二甲双胍是2型糖尿病的通用一线治疗药物，通过抑制肝脏糖异生来发挥其治疗性葡萄糖降低作用。然而，这种双胍的主要分子机制仍不清楚，尽管有人建议至少部分地通过线粒体复合物I抑制作用。

2018年7月23日，耶鲁大学医学院Shulman 研究组在Nature Medicine杂志在线发表题为“Metformin inhibits gluconeogenesis via a redox-dependent mechanism in vivo”的研究论文，该论文揭示临床相关血浆浓度下，二甲双胍以氧化还原依赖性方式抑制肝脏糖异生，而与柠檬酸合酶通量，肝脏核苷酸浓度，乙酰辅酶A羧化酶活性或糖异生酶蛋白表达的降低无关。

众所周知，二甲双胍虽然在毫摩尔浓度下会抑制线粒体复合物I的活性，但一直假设它通过这种机制发生了强效的抗糖尿病作用。根据这种机制，已经描述了通过减少电子传递链活性，二甲双胍降低能量电荷（ATP浓度与ADP浓度的比率，[ATP]：[ADP]，以及ATP浓度与AMP浓度的比率，[ATP] ：[AMP]），从而增加AMP激酶（AMPK）-Thr172磷酸化，促进糖异生酶的转录下调和抑制乙酰辅酶A羧化酶1（ACC1）和ACC2活性。

复合物I抑制和AMPK活化可能是二甲双胍治疗最广泛研究的结果，它们被用作二甲双胍介导的肝脂肪生成抑制机制，甘油三酯积累减少和肝胰岛素敏感性增加的机制。另外的研究已经检验了这样的假设：二甲双胍介导的AMP浓度增加可以变构调节关键代谢途径，增加糖原通量，抑制胰高血糖素介导的糖异生基因转录，或通过磷酸二酯酶4（PDE4）抑制胰高血糖素作用。

虽然引人注目，但这些机制通常在超药理二甲双胍给药的背景下描述。他们也受到数据的挑战，这些数据表明，在临床相关血浆浓度下，二甲双胍不会明显改变能量电荷或AMP浓度，并且能够在没有AMPK表达的情况下发挥其治疗效果。因此可能存在二甲双胍的关键作用，而不依赖于腺嘌呤核苷酸浓度或AMPK作用的主要改变。

二甲双胍通过功能性降低线粒体甘油-3-磷酸脱氢酶（GPD2）活性来抑制肝脏糖异生。这种酶是α-甘油磷酸盐穿梭的关键组分，它是将还原当量从细胞质转移到线粒体所需的两种穿梭系统之一，改变细胞内氧化还原平衡并抑制肝脏糖异生。在本研究中，研究人员使用13C同位素示踪剂分析来跟踪体内碳通量，以明确确定二甲双胍通过抑制GPD2靶向肝细胞氧化还原代谢，从而在清醒，无限制的糖尿病和非糖尿病大鼠中实现其治疗效果。

原文链接：Metformin inhibits gluconeogenesis via a redox-dependent mechanism in vivo