2018年7月27日Science期刊精华一览

本周又有一期新的Science期刊（2018年7月27日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。

图片来自Science期刊。

1.三篇Science揭示相分离与基因转录存在密切关联

Imaging dynamic and selective low-complexity domain interactions that control gene transcription

doi:10.1126/science.aar2555; 

Coactivator condensation at super-enhancers links phase separation and gene control

doi:10.1126/science.aar3958; 

Mediator and RNA polymerase II clusters associate in transcription-dependent condensates

doi:10.1126/science.aar4199; 

DNA结合转录因子（TF）是真核基因表达的典型调节因子。针对转录因子的早期研究揭示出它们的结构良好的DNA结合结构域（DNA binding domain, DBD）并鉴定出转录所需的功能上至关重要的激活结构域（activation domain, AD）。后来很明显的是，许多激活结构域包含着固有无序化的低复杂度序列结构域（low-complexity sequence domain, LCD），但LCD如何激活转录仍然是不清楚的。尽管已知LCD的转录激活需要与结合伴侣（binding partner）选择性地相互作用，但直接测量体内的选择性LCD-LCD识别并揭示其作用机制一直充满着挑战。

在一项新的研究中，Shasha Chong等人使用合成Lac操纵子（Lac operator, LacO）阵列和内源性GGAA微卫星位点来研究活细胞内的诸如EWS/FLI1、TAF15和Sp1之类的转录因子中的LCD-LCD相互作用。为了探测转录因子中的 LCD在靶基因组位点上的动态行为，这些研究人员将CRISPR-Cas9基因组编辑、诱导突变、基因激活、细胞转化分析和包括荧光相关光谱、光漂白后荧光恢复技术、晶格光片照明显微镜、三维DNA荧光原位杂交和活细胞单粒子追踪在内的各种高分辨率成像方法组合在一起。

活细胞单分子成像结果显示转录因子中的多个LCD之间存在的相互作用，从而在合成DNA阵列和内源性基因组位点上形成局部的高聚集中心（high-concentration hub）。转录因子LCD高聚集中心让DNA结合保持稳定、招募RNA聚合酶II（RNA Pol II）并激活转录。高聚集中心中的LCD-LCD相互作用是高度动态的（几秒到几分钟），对结合伴侣具有选择性，对己二醇破坏的敏感性具有较大的差别。这些发现表明在生理条件下，在转录因子和RNA Pol II复合物之间发生快速的可逆的和选择性的多价LCD-LCD相互作用，从而激活转录。这些研究人员观察到在广泛的核内转录因子浓度下形成功能性的转录因子LCD高聚集中心。虽然他们检测到明显的液-液相分离和过度的LCD表达，但在没有可检测到的相分离的情况下，在内源性染色体位点上，在转录因子的生理水平下，就可观察到具有转录能力的转录因子 LCD高聚集中心。此外，尤文氏肉瘤细胞中的诱导突变、基因表达和细胞转化测定揭示了LCD-LCD相互作用、反式激活能力和致癌潜力之间的功能关联性。

在活细胞中使用各种成像方法为体外研究提供了强有力的补充，并对LCD相互作用的性质及其在基因调控中的作用提供新的认识。这些研究人员提出反式激活结构域通过动态变化的多价的特异性的LCD-LCD相互作用形成局部的高聚集中心而发挥作用。转录因子之间发生的较弱的动态的瞬时接触似乎也可能在基因表达的致病性调节异常（即尤文氏肉瘤中的EWS/FLI1）中起作用，这提示着LCD-LCD相互作用可能代表一类新的可行性药物靶标。虽然他们研究了转录因子中的一小部分LCD，但是发现的关于导致LCD-LCD相互作用的动态变化和机制的原理可能适用于其他种类的蛋白和在许多细胞类型中发生的生物分子相互作用。

超级增强子（super-enhancer, SE）是一类协同性地组装高度密集的转录装置（transcriptional apparatus, 也译作转录复合物）从而促进在细胞身份中起着突出作用的基因稳健表达的增强子。在另一项新的研究中，Benjamin R. Sabari等人证实超级增强子富集的转录辅激活因子BRD4和MED1在表现出液体状凝集物性质而且会被干扰凝集物的化学物破坏的超级增强子上形成核斑点（nuclear puncta）。BRD4和MED1的固有无序区域（intrinsically disordered region, IDR）能够形成相分离的液滴，并且MED1-IDR液滴能够让转录装置区室化并且在核提取物中让转录装置聚集。这些结果支持这样的观点，即转录辅激活因子在超级增强子上形成相分离的凝集物，从而让转录装置区室化和聚集，这提示着转录辅激活因子IDR在这个过程中发挥作用，并提供对涉及控制关键的细胞身份基因的机制提供新的认识。

在第三项新的研究中，Won-Ki Cho等人利用活细胞超分辨率和光片显微镜，研究了转录中介辅激活因子（Mediator coactivator）和RNA聚合酶II的结构和动态变化。转录中介辅激活因子和RNA聚合酶II各自在活的胚胎干细胞中形成小的瞬时的聚集物和较大的稳定的聚集物，这些聚集物可与染色质结合，具有相分离的聚集物的性质，并且对转录抑制剂是敏感的。他们提出在大的或聚集的增强子元件上由转录因子招募的较大的转录中介辅激活因子聚合物在体内的转录凝集物中与较大的RNA聚合酶II聚集物相互作用。

 

2.Science：新研究支持记忆索引理论

The hippocampal engram maps experience but not place

doi:10.1126/science.aat5397

当谈到记忆时，它并不仅仅是“位置，位置，位置”。一项新的研究指出大脑不会将所有记忆储存在位置细胞（place cell）中，其中位置细胞是大脑海马体中的一种主要的神经元类型，而海马体是一种对导航和记忆至关重要的大脑区域。相反，记忆似乎是由一部分与位置关系不大但与环境（context）或情景（episode）关系较大的海马体细胞驱动的。相关研究结果发表在2018年7月27日的Science期刊上，论文标题为“The hippocampal engram maps experience but not place”。

众所周知，海马体是位置细胞所在的地方。人们提出作为记忆研究的热点，海马体是储存在印迹细胞（engram cell）中的经验记忆（memories of experiences）的物理位置。日本理化研究所脑科学中心的Thomas McHugh说，“神经科学领域仍然在努力解决印迹记忆（engram memory）的概念。我们知道当印迹细胞被激活时，它们发挥什么作用，但是我们并不知道它们代表什么和它们如何发挥功能。”

人们猜测印迹细胞就是位置细胞，但是McHugh团队认为他们有另一种解释。在他们的实验中，小鼠在一个笼子里呆了一段时间来记住这个环境。这些研究人员利用光遗传学方法鉴定出那段时间内处于活跃状态的因而促进这种记忆产生的细胞。这些细胞仅代表海马体位置细胞中的一小部分，并且具有较大的位置野（place field）---当小鼠探索时，让这些细胞激活的真实世界区域。对大量细胞活性的分析表明虽然大多数位置细胞在初次和随后访问这个笼子期间保持相同的空间图，但是印迹细胞在两个访问时间点之间具有不相关的活性。唯一的例外是在这两次访问期间的早期，那时这些细胞具有类似的活性，你所期望的就是它们参与对环境的回忆。

当将这些小鼠放置在第二个不同的笼子中时，这些印迹细胞一直是有活性的---它们已被先前的记忆“占据”了。事实上，这些研究人员仅通过比较这些细胞的活性就能够分辨出第一环境和第二环境。这些印迹细胞仅对环境本身的记忆而不对特定位置的记忆是有活性的，而另一方面，位置细胞在探索期间是有活性的，从而构建和更新空间图。识别环境并不需要走过或探索，因此位置细胞看起来不同于记忆细胞。

与大多数的位置细胞相比，由印迹细胞发出的空间信息的不稳定性表明它们处理的是宏观尺度的环境，而不是其中的特定位置。这些研究人员提出印迹细胞本身可能不存储记忆，而是充当将记忆相关细节关联在一起的索引，不论这些记忆相关细节位于大脑中的其他任何地方。

3.Science：重大进展！新研究改写我们对胃肿瘤的理解

LKB1 deficiency in T cells promotes the development of gastrointestinal polyposis

doi:10.1126/science.aan3975; 

Inflamed T cells and stroma drive gut tumors

doi:10.1126/science.aau4804

免疫系统能够成为抵抗癌症的重要盟友。如今，在一项新的研究中，来自加拿大麦吉尔大学的研究人员提出反过来也可能是正确的---由免疫系统引发的异常炎症可能导致患有一种被称作黑斑息肉综合征（Peutz-Jeghers Syndrome）的遗传性癌症综合征（hereditary cancer syndrome）的患者患上胃肿瘤。这一发现可能促使人们重新思考胃肿瘤如何在这种综合征患者和其他的胃肠道癌患者中形成。这也为开发基于靶向炎症而不是肿瘤细胞的潜在新疗法打开大门。相关研究结果发表在2018年7月27日的Science期刊上，论文标题为“LKB1 deficiency in T cells promotes the development of gastrointestinal polyposis”。

黑斑息肉综合征是一种罕见的遗传性疾病，在全球的发病率大约为1/150000。这种综合征是由基因STK11/LKB1发生突变而失去活性引起的，其中这个基因是一种肿瘤抑制基因，起着调节细胞生长、代谢、存活和极性的作用。这种疾病的最初迹象是在人的嘴巴、眼睛和鼻孔周围形成深蓝色或棕色的雀斑。患者还会形成良性息肉（benign polyp）---大量的细胞在胃部和消化道的内壁上形成。

在麦吉尔大学研究STK11/LKB1在免疫细胞中的作用的Julianna Blagih博士观察到仅有T细胞中的STK11基因遭受破坏的小鼠会患上胃肠道肿瘤，类似于在黑斑息肉综合征患者中发现的那样。这一观察结果导致Blagih和她的博士生导师Russell Jones博士探究免疫细胞如何可能促进这种疾病产生。

此外，作为Jones研究团队的一名主要成员，Maya Poffenberger博士在来自黑斑息肉综合征患者的息肉中发现了明显的炎症迹象。她还发现，当遗传易感性的小鼠接受干扰特定炎症通路的药物治疗时，它们产生的息肉就会减少。 

4.Science：绘制三维大脑转录组图谱

Three-dimensional intact-tissue sequencing of single-cell transcriptional states

doi:10.1126/science.aat5691; 

Neurotechnology to address big questions

doi:10.1126/science.aau4705

RNA测序对整个转录组进行采样，但缺乏结构上的信息。另一方面，原位杂交仅能分析少量的转录本。原位测序技术解决了这些缺点，但在密集的复杂的组织环境中面临着挑战。Xiao Wang等人将高效的测序方法与水凝胶组织化学方法相结合，开发出用于三维完整组织RNA测序（three-dimensional intact-tissue RNA sequencing）的多学科技术。在小鼠脑切片中单细胞分辨率地同时绘制1000个以上基因的活性以确定细胞类型和通路状态并揭示细胞组织原理。

5.Science：凝集素调节阿米巴变形虫的菌群

Lectins modulate the microbiota of social amoebae

doi:10.1126/science.aat2058

阿米巴变形虫盘基网柄菌（Dictyostelium discoideum amoebae）摄入细菌直至这种供应耗尽。 随后阿米巴细胞聚集成“括输形体（slug）”并启动复杂的多细胞繁殖期。这个括输形体内的特化细胞能够清除这个聚集体中的任何胞外细菌。然而，一些变形虫菌株耐受活的胞内细菌。Christopher Dinh等人发现这些载体菌株携带着结合克雷伯氏菌的表面凝集素，从而促进细菌细胞入侵，并阻止这些细菌立即被消化。这些细菌随后提供未来的食物来源。 此外，这些内化细菌将DNA转移到变形虫的细胞核核中，从而导致瞬时的遗传转化。

6.Science：揭示基因ilp2控制着蚂蚁的社会性

Social regulation of insulin signaling and the evolution of eusociality in ants

doi:10.1126/science.aar5723

在社会性昆虫中，绝大多数昆虫个体牺牲了它们的生殖潜力来支持具有生殖能力的昆虫女王。 虽然这个系统已经过反复地进化，但是围绕着它的起源还存在很多争论。通过研究七种不同种类的蚂蚁，Vikram Chandra等人使用转录组学方法显示单个基因（即ilp2，它编码胰岛素样肽2）在蚁后（ant queen）中持续地上调表达。这个基因似乎通过与营养增加相结合来赋予这种生殖状态。在克隆蚂蚁（clonal ant, 即没有繁殖能力的蚂蚁）中，幼虫信号破坏了这个基因的上调，从而使得这种生殖分工不稳定。胰岛素样肽2的水平增加会覆盖这些幼虫信号并建立真正的社会性。