阿尔茨海默病新药2期临床最新出炉 减缓认知衰退效果显著

开发治疗阿尔茨海默症的药物一直是条艰辛之路，因此，即使是取得一点点的成功也会让人兴奋。近日，由卫材（Eisai）与百健（Biogen）合作开发的阿兹海默病新药BAN2401“惊喜亮相”于阿尔茨海默症协会国际会议上。这一半年前还不被看好的药物带着出色的2期临床数据引起医药圈和媒体广泛关注。

A new antibody drug cleared protein plaques (right) that form around neurons in Alzheimer’s disease. NATIONAL INSTITUTE ON AGING/NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH

许多科学家认为，β-淀粉样蛋白是导致阿尔茨海默症的罪魁祸首，其阻断神经元之间的传递，最终导致神经元死亡。BAN2401是由美国百健（Biogen）公司和日本卫材（Eisai）公司共同研发的一款治疗阿尔茨海默症的新药物。和其他一些开发中的药物一样，BAN2401是一种抗体，目标是清除β-淀粉样蛋白结构。

峰回路转的成绩

早期的分析表明，在治疗12个月后，与安慰剂相比，BAN2401至少有80%的可能性将认知能力衰退的比率降低25%或更多。2017年12月，百健和卫材透露该药物没有达到要求。但是峰回路转，在7月25日的阿尔茨海默症协会国际会议上，卫材神经科主任Lynn Kramer在报告中说这一可能性可达到64%。两家公司共同发布声明，BAN2401可能会减缓阿尔茨海默症患者认知能力下降的速度，并逆转大脑蛋白质的形成导致的神经退行性变化。

该试验纳入了856名早期轻微阿尔茨海默症的患者，采用一种新的认知功能测量工具——阿尔茨海默症综合评分（ADCOMS）检测早期疾病患者的细微变化。公司还开发了一项创新而复杂的研究设计，不是将患者随机分配进入五个治疗组，而是每个患者得到不同的药物剂量，分配系统增加了患者接受到最精确剂量的可能性。

为了更早地了解这种药物的疗效，研究人员还采用Bayesian统计方法来分析不同患者在试验过程中对药物的反应，而不是等到试验结束之后才进行统计分析。研究人员Fargo说，这是在阿尔茨海默症试验中首次使用Bayesian统计数据，并认为Baysesian的分析可以帮助更快地决定是否进入第三阶段。

两家公司在本月早些时候宣布，在一些患者中，这种药物产生了显著的效果。在最新报告中，经过18个月治疗后，通过ADCOMS测量，试验中服用五种药物剂量中最大剂量的161名患者的认知能力下降速度比服用安慰剂的患者慢了30%。通过另一种更传统的认知测量工具——阿尔茨海默症评估量表—认知亚量表，这一组的下降速度比安慰剂慢了47%。脑成像技术还显示，该药物降低了所有剂量组患者淀粉样蛋白斑块的水平，在经过18个月的治疗后，81%的参与者发现淀粉样蛋白阴性。

“如果这些结果在第三阶段的临床试验中得到证实，那么我们有望拥有第一个同时实现减缓认知衰退和清除β淀粉样蛋白的抗痴呆药物，”伊利诺斯州芝加哥的阿尔茨海默症协会科学项目与外联处的主任，Keith Fargo说，“但是不知道他们是否会一直持续到第三阶段的试验。”

谨慎期待

但Kramer也描述了试验有意料之外的潜在问题。研究人员对患者脑部水肿情况进行了监测，这是该药物和其他淀粉样抗体的一种潜在的安全风险，尤其是增加了APOE4基因携带者患阿尔茨海默症的风险，并与其认知能力快速下降有关。2014年7月，一家监管机构要求停止将APOE4基因携带者分配到最高剂量组，该公司遵守了这一要求。

这一变化不仅减少了高剂量组的样本量，还产生了一个潜在的混杂变量：该组是因为药物作用而显示出较慢的神经退行性变化，还是因为该组所含人群几乎不会从遗传上倾向于快速衰退？

在某种程度上由于这种变化，“我认为人们可能不会像以前那样兴奋。”哥伦比亚大学Vagelos学院的神经学家Lawrence Honig在谈到会议的演讲时说。他没有参与这项研究，但他是百健和卫材其他药物的研发人员。Honig说，“研究中随机化的改变确实会影响结果的解释，但即使没有这些，试验也不是决定性的。”他指出，其他阿尔茨海默症药物的候选药物在第二阶段看起来很有希望，但是在后面更大规模的研究中却不幸失败。

目前尚不清楚百健和卫材下一步的研究计划（证明该药物的有效性）。很显然，BAN2401将是阿尔茨海默症候选药物中受到密切关注的少数药物之一。此外，两家公司还联合开发了一种淀粉靶向抗体aducanumab，该抗体在2015年直接进入了一项大型三期研究，此前有迹象表明，只有125名患者受益。这项研究预计将在2020年产生结果。

参考资料：New Alzheimer’s drug shows hints of promise in inventive trial